CD2 相关蛋白；CD2AP
具有多个 SH3 结构域的 CAS 配体；CMS
HGNC 批准的基因符号：CD2AP
细胞遗传学定位：6p12.3 基因组坐标（GRCh38）：6:47,477,789-47,627,263（来自 NCBI）
▼ 说明
CD2AP 是促进细胞间连接的关键支架蛋白（Cochran et al., 2015）。
▼ 克隆与表达
P130（Cas）（602941）是一种酪氨酸磷酸化的对接蛋白，可响应多种细胞外刺激，如生长因子、细胞-细胞相互作用、细胞-基质相互作用，在细胞间相互作用中发挥着关键作用。整联蛋白连接形成焦点复合物。为了了解p130（Cas）的生长调节途径，Kirsch et al.（1999）利用酵母2-杂交系统寻找相互作用的分子。他们鉴定出一种人类蛋白质，称为 CMS，作为 p130（Cas）的直接结合蛋白。CMS 是一种多功能转换因子型分子，定位于细胞质、膜皱褶和细胞前缘。其结构以及与F-actin（参见102610）和p130（Cas）的共定位表明其作为支架蛋白的功能参与肌动蛋白细胞骨架的动态调节。CMS对应的cDNA编码639个氨基酸的蛋白质，推导分子量约为70 kD。氨基酸分析显示，CMS 在其 N 末端包含 3 个 SH3 结构域，随后是含有 SH3 结构域结合位点的富含脯氨酸的区域。推定的肌动蛋白结合位点和卷曲螺旋结构域位于该蛋白的 C 末端，该蛋白还包含推定的亮氨酸拉链基序。通过 Northern 印迹分析检测，CMS mRNA 在成人和胎儿人体组织中普遍表达，转录物大小约为 5.4 kb。
Dustin 等人（1998）克隆了 CMS 的同系物，他们将其称为 Cd2ap。Kirsch et al.（1999）指出小鼠Cd2ap蛋白与人类CMS有86%的一致性。
▼ 基因结构
Lowik et al.（2007）报道CD2AP基因有18个编码外显子。
▼ 测绘
Lowik et al.（2007）指出CD2AP基因对应到染色体6。
Hartz（2016）根据CD2AP序列（GenBank AF146277）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CD2AP基因定位到染色体6p12.3。
▼ 基因功能
Kirsch et al.（1999）证明CMS诱导囊泡形成并与p130（Cas）和F-肌动蛋白共定位于膜褶边。它还与酪氨酸激酶结合并被酪氨酸激酶磷酸化。CMS 能够通过位于其 C 末端的卷曲螺旋结构域形成同二聚体。没有证据表明通过 SH3 结构域和 PXXP 结合进行分子间或分子内结合。
Dustin等人（1998）利用人类Jurkat T细胞证明，粘附分子CD2（186990）的配体接合启动了蛋白质分离、CD2聚类和细胞骨架极化的过程。尽管蛋白质分离不依赖于 CD2 的细胞质结构域，但 CD2 聚类和细胞骨架极化需要 CD2 细胞质结构域与 CD2AP 相互作用。作者得出的结论是，CD2AP 可能通过将特定的粘附受体与细胞骨架连接来促进接触区域的受体模式形成。
▼ 分子遗传学
Kim等（2003）在2名患有原发性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS3；FSGS3；607832）。该突变影响一个等位基因上外显子 7 的剪接受体，用 CT 取代 2 个核苷酸 GC。选择性剪接的转录物没有产生稳定的截短蛋白质。Kim等人（2003）提出CD2AP单倍体不足是人类对肾小球疾病易感性的决定因素。
Lowik等人（2007）在一名患有严重早发性肾病综合征并伴有局灶节段性肾小球硬化症的男孩身上发现了CD2AP基因的纯合突变（R612X；604241.0002）。患者淋巴细胞中没有突变蛋白的表达，这与功能完全丧失一致。每个未受影响的父母都是突变杂合性的，表明该突变的杂合性不会导致肾脏疾病。
▼ 动物模型
Shih等人（1999）通过定向破坏产生了缺乏CD2AP的小鼠。在Cd2ap缺陷的小鼠中，免疫功能受到损害，但小鼠在6至7周龄时死于肾衰竭。在肾脏中，Cd2ap 主要在肾小球上皮细胞中表达。基因敲除小鼠表现出上皮细胞足突缺陷，并伴有系膜细胞增生和细胞外基质沉积。CD2AP与去氧肾上腺素（602716）相关，去氧肾上腺素是狭缝隔膜的主要成分。这一观察结果支持了 CD2AP 在这种特殊的细胞连接中的作用。
Kim 等人（2003）研究了 Cd2ap 杂合小鼠，因为它们表现出 Cd2ap 蛋白水平降低。Cd2ap 单倍体不足的小鼠在 9 个月大时出现肾小球变化，并且对肾毒性抗体或免疫复合物造成的肾小球损伤的易感性增加。足细胞的电子显微镜分析揭示了多泡体形成的缺陷，表明细胞内降解途径受损。
Cochran等人（2015）通过肾病蛋白启动子在Cd2ap -/- 小鼠的肾脏中表达Cd2ap转基因，以延迟Cd2ap敲除的致死率。转基因 Cd2ap -/- 小鼠的寿命长达 5 个月。转基因 Cd2ap -/- 小鼠的一个子集具有轻度运动和焦虑缺陷，这似乎与全身性疾病相关的肾病综合征相关。转基因 Cd2ap -/- 小鼠表现出戊四唑诱导的癫痫发作潜伏期缩短。癫痫发作的易感性与全身性疾病无关，而是由于血脑屏障的完整性受损所致。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 局灶节段性肾小球硬化症 3
CD2AP、IVS6、GC-CT、-1
2例原发性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS3；Kim et al.（2003）在CD2AP基因的一个等位基因上的外显子7的剪接受体中发现了杂合剪接位点突变，其中2个核苷酸GC被CT取代（607832）。与对照样本相比，这 2 名患者的 CD2AP 表达较低。使用的 2 种抗体均不能识别其他蛋白质产物，表明稳定的截短 CD2AP 蛋白质不是由携带该外显子 7 剪接位点突变的 mRNA 生成的。
.0002 局灶节段性肾小球硬化症 3
CD2AP、ARG612TER
一名患有局灶节段性肾小球硬化相关肾病综合征的男孩（FSGS3；Lowik et al.（2007）在CD2AP基因的第18号外显子中发现了一个纯合的1834C-T转变，导致C末端出现arg612-to-ter（R612X）取代。该突变发生在超螺旋结构域中第二个推定的肌动蛋白结合位点，产生的蛋白质仅被截短 4%。该男孩的父母都是地中海血统的近亲，父母均未受影响，并携带杂合状态的突变，表明该突变的杂合性不会导致肾脏疾病。10 个月大时，他表现出发育迟缓和与 FSGS 相关的蛋白尿、系膜基质扩张和足细胞突起轻度消失。患者淋巴细胞中没有突变蛋白的表达，这与功能完全丧失一致。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的F-actin结合效率显着降低（野生型结合率的6%）。
