血小板减少症-桡骨缺失综合征; TAR

TAR 综合症

染色体 1q21.1 缺失综合征，200-KB

大多数血小板减少症无桡骨综合征（TAR）病例是由涉及染色体 1q21 上 1 个等位基因（200-kb）上的 RBM8A 基因（605313）的罕见无效突变的复合杂合性引起的另一方面，涉及至少 10 个基因的缺失、移码或提前终止），以及 RBM8A 中 2 个低频非编码单核苷酸多态性（SNP）中的 1 个。

▼ 说明

血小板减少症-桡骨缺失综合征（TAR）以血小板数量减少和桡骨缺失为特征；保留拇指可将 TAR 与其他结合血液异常和桡骨缺失的综合征（例如范可尼贫血）区分开来（参见 227650）。患有 TAR 的个体的巨核细胞（存在于骨髓中的血小板前体细胞）数量较少，并且经常在生命的第一年出现出血事件，但随着年龄的增长，出血频率和严重程度会降低。骨骼异常的严重程度各不相同，从桡骨缺失到上肢几乎缺失，有或没有下肢缺陷，如髋关节和膝关节畸形（Albers 等人总结，2012）。

▼ 临床特征

Shaw 和 Oliver（1959）描述了患有桡骨缺失和血小板减少症的同胞。他们认为这种疾病与范可尼全血细胞减少综合征（227650）不同，因为没有红细胞发育不全，并且血液疾病在出生后的最初几个月就很明显。Gross 等人（1956）在同胞中报道了这种罕见的情况。在其他报道的病例中还发现了先天性心脏病和肾脏畸形。血小板减少症通常在生命早期就会出现症状，但这种症状是短暂的。因此，该过程比范可尼全脊髓病更为良性，而白血病是范可尼全脊髓病的另一种并发症。与范科尼病的其他区别包括拇指没有特殊变化、色素异常和染色体断裂。

Hall 等人（1969）在约翰·霍普金斯医院研究的一个家庭中描述了 4 个受影响的姐妹，他们给出了这种综合征的名称和缩写。一名法洛四联症患者已经死亡。最大的活人27，有2个正常的孩子。18 三体性桡骨发育不全和血小板减少症的发生（Rabinowitz et al., 1967）引起了人们的兴趣，尽管与孟德尔化综合征的关系尚存疑问。

据说牛奶不耐受在 TAR 综合征中经常发生（Whitfield 和 Barr，1976）。Van Allen等（1982）发现TAR综合征中存在桡动脉（但走行异常），提示桡骨发育不全是原发性的；在其他形式的桡骨发育不全中，血液供应异常似乎是原发性的。Anyane-Yeboa等（1985）描述了四肢表达最严重的婴儿，四肢畸形，模拟沙利度胺胚胎病。Pfeiffer 和 Haneke（1975）报道了一个类似的案例。唇裂和腭裂的发生与骨骼变化（例如桡骨缺失）相关，提示罗伯茨综合征（268300）或SC phocomelia（268300），而不是TAR综合征。TAR 综合征中的裂隙一定很少见。腿部异常现象很常见（Ray et al., 1980；Schoenecker et al., 1984），并且可能很严重（例如，Anyane-Yeboa et al., 1985）。

Feingold等（1980）指出新生儿期出现非凹陷性足背水肿和出汗过多。van Haeringen等人（1989）报道的该患者除了桡骨缺失和间歇性血小板减少外，还表现出软腭裂、环状软骨下狭窄、十二指肠闭锁和对X线敏感。除了回顾该综合征的表现外，Hall（1987）还宣布组织一个名为TARSA（血小板减少症缺席桡骨综合征协会）的家长支持小组。

Homans 等人（1988）发现，在患者骨髓祖细胞的最佳刺激培养物中，体外巨核细胞集落生长几乎不存在，而红细胞和骨髓细胞集落生长得以保留。用抗血小板膜糖蛋白的抗血清对患者的骨髓涂片进行染色，未检测到未成熟的小巨核细胞前体。在 TAR 婴儿的血清中检测到高水平的巨核细胞集落刺激活性，与再生障碍性贫血成人血清中的水平相当。升高的血清活性在 6 个月时下降，此时血小板已部分恢复。

Ashinoff 和 Geronemus（1990）描述了一位患有 TAR 综合征的患者，其右半边脸、头皮、颈部和胸部出现了非常大的鲜红斑痣。闪光灯泵浦脉冲染料激光（PDL）被认为是鲜红斑痣的首选治疗方法。然而，他们在 3 次治疗后没有观察到有益效果，并推测严重的血小板减少症阻止了血小板血栓的形成，从而抑制了 PDL 的作用。

Ceballos-Quintal 等人（1992）在玛雅血统的远房表兄弟的孩子中描述了一种类似 TAR 的综合症。详细描述的同胞除了常见的 TAR 综合征异常外，还患有鼻梁凹陷、白内障、青光眼、巨角膜和蓝色巩膜。

Greenhalgh等人（2002）报告了对34名TAR综合征患者进行的临床研究结果。所有患者均有血小板减少症和双侧桡骨发育不全，47% 有下肢异常，47% 对牛奶不耐受，23% 有肾脏异常，15% 有心脏异常。先天性异常还包括面部毛细血管瘤、颅内血管畸形、感音神经性听力损失和脊柱侧弯。

Menghsol等（2003）报道了一名TAR综合征患者，同时伴有主动脉缩窄和肾轴旋转。他在大约 3 周大时因肺炎和败血症导致心肺骤停而死亡。尸检显示，除了主动脉缩窄外，还有左心室肥厚和心内膜下纤维化。其他发现包括拇指内收、桡骨发育不全、小脑蚓部发育不全以及肾脏轴向旋转不良，这被认为是由胎儿发育过程中的异常迁移引起的。

Skorka等（2005）报道了一名患有TAR综合征的女婴，胼胝体完全发育不全，小脑和马蹄肾发育不全。她患有牛奶过敏、伴有继发性全身性的复杂部分性癫痫发作以及严重的精神运动迟缓。她在 5 岁时因长期癫痫发作后的多器官衰竭而死亡。Skorka et al.（2005）得出结论，脑发育不全是TAR表型的一部分。

▼ 遗传

父母的近亲结婚似乎比人们想象的要罕见，并且在基于隐性假设的隔离分析中，Hall et al.（1969）发现了过多的未受影响的同胞。提出了多重等位性的可能性。

Teufel等人（1983）给出了他们声称的第一份关于父母血亲关系的报告。Ashinoff 和 Geronemus（1990）对报道中的血缘关系的罕见性进行了评论。

Ward 等人（1986）报道了 2 个姐妹及其其中一个女儿患有 TAR 综合征。据称，受影响孩子的父亲与母亲无关。Ward et al.（1986）指出了这种疾病遗传过程中的其他不规则现象。他们建议，“咨询应包括高达 50% 的复发风险的可能性”。这似乎是一条令人恐惧的信息，根据这一单一的亲子遗传实例，这是不合理的。

Schnur 等人（1987）描述了一名黑人男婴和他的叔叔患有 TAR 综合征。产妇的母亲身体正常；一位姨妈患有轻度桡骨发育不全，可能代表了该综合征的部分表现。Schnur等人（1987）在文献中发现了另外2个阿姨/侄子或叔叔/侄女感情的例子。这些发现，连同 Ward 等人（1986）关于亲子遗传的发现，可能需要解释。

Klopocki 等人（2007）（参见 CYTOGENETICS）发现 200-kb 微缺失的携带者（即临床上不起眼的父母和祖父母）不受影响，这意味着缺失区域的单倍体不足不足以引起 TAR 综合征。他们指出，TAR 综合征似乎不遵循标准的常染色体显性遗传或复杂的遗传模式。通过检测未受影响的携带者父母中母本和父本缺失的传递，排除了基因组印记的可能性。Klopocki 等人（2007）得出结论认为，具有一个或多个隐性作用修饰因子（称为 mTAR）的模型似乎很可能存在，并提出 TAR 综合征必须被视为不是一种单基因疾病，而是一种需要至少 2 个不相关基因的复杂性状。等位基因——一种罕见，另一种常见——来表现表型。

Klopocki 等人（2007）发现，在大多数患者中，TAR 微缺失遗传自一位未受影响的父母：其中 12 人遗传自母亲，5 人遗传自父亲。在 1 个家庭中，受影响的母亲和受影响的患者均显示出 TAR 微缺失。影响胎儿。微缺失在 5 例中从头出现。在其余患者中，无法研究遗传模式。

▼ 诊断

许多骨骼发育不良是在受影响的同胞出生后产前诊断出来的。另一方面，Donnenfeld等人（1990）对一例原发性TAR综合征病例进行了产前诊断。超声检查显示双侧上肢海损和不对称下肢缩小缺陷，脐带穿刺术显示血小板减少和贫血。

Luthy et al.（1979）和Luthy et al.（1981）分别报道了通过胎儿X光检查和超声检查对TAR进行产前诊断。

▼ 细胞遗传学

Klopocki et al.（2007）在TAR综合征患者中发现了一个常见的微缺失（chr1：144.1-144.3 Mb，NCBI36），该微缺失包含染色体1q21.1上的200 kb和11个基因。

Albers et al.（2012）给出了最小缺失区域的基因组坐标为chr1:145,399,075-145,594,214（GRCh37）。

Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。在 17 例病例和 1 例对照中发现 1q21 缺失，p 值为 0.0026，频率为 1/926 例。

▼ 分子遗传学

鉴于TAR综合征的遗传性不明确且常常具有散发性，Klopocki等人（2007）利用基于高分辨率微阵列的比较基因组杂交（rearray CGH）技术在30名TAR综合征患者及其家族中寻找基因组畸变。他们在所有受影响的个体和 78 个未受影响的家庭成员中的 25 个（32%）中发现了染色体 1 长臂上常见的 200 kb 缺失。结果表明，TAR 综合征与 1q21.1 上的微缺失有关，该微缺失是引起该表型所必需的，但不足以引起该表型。他们推测表型只有在存在额外修饰剂（mTAR）的情况下才会形成。TAR 缺失与另一种智力低下和先天性异常综合征中发现的 1q21.1 缺失不重叠（见 612474）。

Albers et al.（2012）报道，55例TAR综合征中，51例1q21有200kb缺失，2例1个等位基因上的RBM8A基因有截短（605313.0004）或移码（605313.0003）（无效）突变。在这 53 例病例中，其他等位基因的 RBM8A 调控区域中均具有 2 个低频 SNP 中的 1 个。这种遗传方式偶然发生的可能性小于5 x 10（-228）。Klopocki 等人（2007）证明，在大多数 TAR 综合征个体中发现了染色体 1q21.1 的遗传性或从头缺失，但该综合征明显的常染色体隐性遗传性质需要额外的致病等位基因的存在。为了鉴定额外的致病等位基因，Albers et al.（2012）选择了 5 个具有欧洲血统的 TAR 个体，这些个体具有 1q21.1 缺失，并对他们的外显子组进行了测序，但未能在任何基因中发现与 TAR 相关的编码突变。然而，其中4例携带RBM8A基因5-prime UTR中低频SNP的次要等位基因（rs139428292；605313.0001），而其余病例在同一基因的第一个内含子（605313.0002）中携带先前未知的SNP。通过桑格测序对另外 48 个欧洲血统病例进行基因分型，分别在 35 个和 11 个样本中鉴定出 2 个 SNP。一位患有 TAR 的非欧洲血统的母亲及其因产前诊断为 TAR 而流产的胎儿，均不携带 5-prime UTR 或内含子 SNP，Albers et al.（2012）认为在这种情况下有一个不同的致病等位基因。在25个孩子的缺失不是从头发生的事件中，Albers et al.（2012）证实了缺失和新发现的SNPs是从不同的父母遗传的。在剑桥生物资源的 7,504 名健康个体中，5-prime UTR 和内含子 SNP 的次要等位基因频率分别为 3.05% 和 0.42%，而 Wellcome Trust 病例对照联盟的 5,919 名共享健康对照中不存在缺失。有2例TAR病例不携带1q21.1缺失，但被发现携带5-prime UTR SNP。Albers et al.（2012）在第一个案例中在第四个外显子（605313.0003）的起始处发现了一个4-bp移码插入，并确定非编码SNP和插入位于不同的染色体上；在第二种情况下，他们在RBM8A的最后一个外显子（605313.0004）中发现了无义突变。千人基因组计划的 458 个外显子组样本和 Lausannoise 队列的 416 个样本中不存在这两种突变。Albers et al.（2012）得出结论，在绝大多数情况下，罕见的无效等位基因（包含缺失、移码突变或编码的过早终止密码子）和RBM8A中2个低频非编码SNP中的1个的复合遗传导致了TAR综合症。阿尔伯斯等人。（2012）表明，2 个调节性 SNP 导致体外 RBM8A 转录减少，并且 TAR 患者血小板中 Y14（RBM8A 基因编码的外显子连接复合物（EJC）的子单元）的表达减少。Albers 等人（2012）得出结论，他们的数据表明 Y14 不足，并且可能是 EJC 缺陷是 TAR 综合征的原因。

排除研究

Strippoli等（1998）筛选了编码血小板生成素受体（TPOR）基因的编码区和启动子区；159530）在4名受TAR综合征影响的无关患者中未发现突变。

▼ 动物模型

Klopocki 等人（2007）将 TAR 综合征中可能存在的情况与小鼠指趾发育不全突变（Dac）（相当于人类外指畸形的小鼠）所证明的情况进行了类比。受影响的患者和 Dac 小鼠远端四肢中部发育不全，这种表型变化很大，从并指到单指不等。由于Dac小鼠仅在某些遗传背景下表现出外指表型，Chai（1981）推测突变基因Dac的表现是由另一个位点控制的，该位点被称为mDac。仅当 mDac 等位基因是纯合时，该突变才会表达为常染色体半显性性状。这一假设通过Dac突变的鉴定（Sidow et al., 1999）和mDac与小鼠染色体13的定位（Johnson et al., 1995）得到验证。