整联蛋白，α-4；ITGA4
极晚激活蛋白 4 受体，α-4 子单元
VLA4 受体，α-4 子单元
CD49D
HGNC 批准的基因符号：ITGA4
细胞遗传学定位：2q31.3 基因组坐标（GRCh38）：2:181,457,205-181,538,940（来自 NCBI）
▼ 说明
整联蛋白家族包括细胞外基质成分的细胞表面受体以及参与白细胞粘附各个方面的受体。整联蛋白通常由α-β异二聚跨膜糖蛋白组成，其中α子单元与β子单元非共价结合。已经定义了整联蛋白的三个主要亚家族，每个亚家族都包含一个可以与多个 α 子单元相关的共同 β 子单元。已报道了淋巴细胞和骨髓细胞上的两套整联蛋白。第一组包括LFA1（参见153370/600065）、Mac1（120980）和p150,95（151510），代表白细胞上专门表达的分子。第二组，VLA 抗原，不限于白细胞，因为除了粒细胞和红细胞之外，几乎所有细胞类型都表达它们。它们由至少 6 条不同的链组成，这些链可以与相同的 β-1 子单元结合。这些复合物主要参与细胞-基质粘附相互作用。在VLA家族中，VLA4是非典型的，因为它不仅作为纤连蛋白（135600）受体参与细胞外基质粘附，而且作为细胞间粘附受体参与细胞外基质粘附。
▼ 基因功能
Lu and Cyster（2002）研究了控制边缘区B细胞定位的机制。他们证明边缘区B细胞表达升高水平的整联蛋白LFA1和α-4-β-1（见135630），并且边缘区B细胞与配体ICAM1（147840）和VCAM1（192225）结合。这些配体以淋巴毒素依赖性方式在边缘区内表达。LFA1 和 α-4-β-1 的联合抑制导致 B 细胞从边缘区快速、选择性地释放。此外，脂多糖触发的边缘区 B 细胞重新定位涉及整联蛋白介导的粘附的下调。Lu 和 Cyster（2002）得出结论，他们的研究确定了边缘区 B 细胞定位的关键要求，并确定了整联蛋白在外周淋巴组织区室化中的作用。
通过检查 JAM2（606870）与 T 细胞系粘附的阳离子依赖性，Cunningham 等人（2002）确定了一种锰增强的结合成分，表明整联蛋白参与其中。使用中和整联蛋白抗体，他们表明锰增强的结合成分是由于 JAM2 和 ITGA4/ITGB1 之间的相互作用所致。然而，只有在 JAM2 预先粘附到 JAM3（606871）后，才能实现相互作用。Cunningham 等人（2002）确定所有这些配体的结合都是通过 JAM2 的 Ig 样折叠中的非酸性残基发生的。ITGA4 的抑制剂 TBC772 减弱了锰增强的结合。
Miller et al.（2003）和Ghosh et al.（2003）报道了那他珠单抗（一种针对α-4-整联蛋白的重组抗克隆抗体）治疗多发性硬化症（126200）和克罗恩病（见266600）的临床试验）， 分别。Miller et al.（2003）报道，每月注射那他珠单抗的一组多发性硬化症患者，其新发炎症性中枢神经系统病变明显少于安慰剂组（减少约 90%），且临床发生率约为安慰剂组的一半。复发。Ghosh等人（2003）报道，克罗恩病患者对那他珠单抗也有良好的反应，接受两次抗体注射的患者的缓解率大约是安慰剂组患者的两倍。在两项试验中，那他珠单抗组和安慰剂组之间的不良事件发生率没有显着差异。Von Andrian and Engelhardt（2003）指出那他珠单抗可能具有治疗作用，因为它阻断了α-4/β-1和α-4/β-7与其各自的内皮反受体VCAM1和MADCAM1结合的能力（102670） ）。在这两种疾病中，病变都是由涉及活化的淋巴细胞和单核细胞的自身免疫反应引起的。α-4-整联蛋白在这些细胞的表面表达，在它们与血管内皮的粘附和迁移到实质中发挥着不可或缺的作用。
初始 T 细胞仅迁移至次级淋巴器官，而抗原激活赋予 T 细胞归巢至非淋巴部位的能力。激活的效应/记忆 T 细胞优先迁移到与首次遇到抗原的次级淋巴器官相连的组织。因此，口服抗原诱导效应/记忆细胞表达肠道归巢必需的受体，即整联蛋白α-4-β-7（见147559）和CCR9（604738），肠道相关趋化因子TECK/CCL25的受体（602565）。Mora et al.（2003）表明，肠道向性的这种印记是由派尔集结的树突状细胞介导的。来自派尔淋巴结、外周淋巴结和脾脏的树突状细胞刺激表达 CD8（见 186910）的 T 细胞，在 T 细胞中诱导等效的激活标记和效应活性，但只有派尔淋巴结树突状细胞诱导高水平的 α-4-β -7，对 TECK 的反应性，以及归巢小肠的能力。Mora等人（2003）得出的结论是，他们的发现证实派尔斑树突状细胞在T细胞上印记了肠道归巢特异性，从而允许效应/记忆细胞进入最有可能含有其同源抗原的解剖部位。
骨髓微小残留病导致急性髓性白血病患者化疗后复发。Matsunaga等（2003）推测，耐药性是由白血病细胞上的VLA4与骨髓基质细胞上的纤连蛋白结合而引起的。Matsunaga et al.（2003）发现VLA4阳性细胞通过磷脂酰肌醇-3-激酶（见601232）/AKT（164730）/Bcl2（151430）信号通路获得对失巢凋亡（锚定丢失）或药物诱导的细胞凋亡的抵抗，由 VLA4 和纤连蛋白的相互作用激活。这种抗性被 VLA4 特异性抗体消除。在微小残留病的小鼠模型中，Matsunaga et al.（2003）通过结合VLA4特异性抗体和阿糖胞苷实现了100%的存活率，而单独使用阿糖胞苷仅略微延长了存活率。此外，10 名 VLA4 阴性患者的 5 年总生存率为 100%，15 名 VLA4 阳性患者的 5 年总生存率为 44.4%。因此，Matsunaga et al.（2003）得出结论，白血病细胞上的VLA4与基质细胞上的纤连蛋白之间的相互作用可能对骨髓微小残留病和AML预后至关重要。
Garmy-Susini et al.（2005）证明，整联蛋白α-4-β-1及其配体VCAM1分别在增殖而非静止的内皮细胞和壁细胞中表达。该整联蛋白-配体对的拮抗剂在体外和体内阻断壁细胞与增殖内皮细胞的粘附，从而诱导内皮细胞和周细胞凋亡并抑制新血管形成。Garmy-Susini et al.（2005）得出结论，整联蛋白α-4-β-1和VCAM1促进血管形成过程中内皮细胞和壁细胞存活所需的关键细胞-细胞粘附事件。
▼ 测绘
Jaspers et al.（1991）通过聚合酶链式反应（PCR）探测一组人类杂交细胞系，将VLA4受体（CD49D）的α-4子单元定位到染色体2，并细化分配到2q31- q32，通过非同位素原位杂交；另见Zhang et al.（1991）。Fernandez-Ruiz et al.（1992）也通过荧光原位杂交将ITGA4定位到2q31-q32。
