叉头框蛋白 P2; FOXP2

含有三核苷酸重复的基因 10；TNRC10
CAGH44

HGNC 批准的基因符号：FOXP2

细胞遗传学定位：7q31.1 基因组坐标（GRCh38）：7:114,086,327-114,693,765（来自 NCBI）

▼ 说明

FOXP2基因编码叉头框蛋白P2，这是一种假定的转录因子，含有聚谷氨酰胺束和叉头DNA结合结构域（Lai等人，2001）。

▼ 克隆与表达

由于已发现多种疾病（大多数具有神经精神特征）是由三核苷酸重复扩增突变引起的，Margolis 等人（1997）筛选了成人和胎儿人脑 cDNA 文库中含有三核苷酸重复的克隆。一个被命名为H44（CAGH44）的部分cDNA克隆编码了一个推导的304个氨基酸的蛋白质，其中包含来自CAG和CAA密码子组合的一段40个连续的谷氨酰胺残基，因此连续的CAG永远不会超过5个。第二段聚谷氨酰胺仅含有 10 个谷氨酰胺，由（CAG）7（CAA）（CAG）（CAA）编码，与第一段相隔 8 个氨基酸。

在Hurst等人（1990）最初报道的KE谱系中寻找导致严重言语和语言障碍（602081）的基因时，Lai等人（2001）分离出了FOXP2基因。FOXP2 的开放阅读码组（ORF）为 2.1 kb。FOXP2基因编码的预测蛋白序列的羧基端部分包含一段84个氨基酸的片段（由外显子12-14编码），与叉头翼螺旋（FOX）的特征性DNA结合域高度相似。转录因子家族。通过对几种人类成人组织进行 Northern blot 分析，Lai 等人（2001）证明了大约 6.5 kb FOXP2 转录物的广泛表达。该转录本也在胎儿组织中观察到，并在大脑中强烈表达。FOXP2 的小鼠同源物在成人和胎儿大脑中表达。

Haesler等（2004）克隆了斑胸草雀Foxp2，发现斑胸草雀Foxp2的蛋白序列与小鼠和人FOXP2的蛋白序列有98%的一致性。

▼ 基因结构

Lai et al.（2001）在FOXP2基因内发现了17个外显子。他们在该基因的 5-prime 末端检测到 2 个额外的外显子，这些外显子是选择性剪接的，以及 FOXP2 的 4 个选择性剪接形式。I 型具有 2,145 个碱基对的 ORF，编码 715 个氨基酸，从外显子 2 开头的 ATG 开始。II 型包括外显子 3b 的可变剪接，并且具有 2,220 个碱基对的 ORF，编码 740 个氨基酸。形式 III 和 IV 与形式 I 和 II 类似，只是包含 58-bp 外显子 3a，这改变了框架，使得 ORF 开始于外显子 4 而不是外显子 2；两者都会产生 623 个氨基酸的蛋白质。多聚谷氨酰胺束由外显子 5 和 6 编码。

Bruce和Margolis（2002）在FOXP2基因中发现了替代剪接变体和6个以前未检测到的外显子的证据。他们的结果表明 FOXP2 跨越至少 603 kb 的基因组 DNA，是之前定义区域的两倍多。

▼ 测绘

虽然 Margolis 等（1997）通过辐射杂交图谱将 CAGH44 基因定位于染色体 6q14-q15，但 Lai 等（2000）发现染色体 7 物理图谱和序列数据表明该基因，被 HUGO 命名委员会命名为 FOXP2 ，位于染色体 7q31 上。

▼ 基因功能

由于FOXP2突变会导致人类发育性言语和语言障碍（SPCH1; 602081），假设识别发育中的人类大脑中的 FOXP2 靶标将为探索人类语言和言语的发展提供独特的工具。Spiteri等人（2007）利用染色质免疫沉淀和微阵列分析（ChIP-chip）确定了人类基底节和额下皮质中的FOXP2靶点，并在体外验证了靶点的功能调节。他们在人类胎儿大脑中鉴定出了 285 个 FOXP2 靶标；基底神经节和额下皮层靶标的统计显着重叠表明 FOXP2 的核心转录靶标有 34 个。他们确定了大脑这两个区域中一个或另一个的特定靶点，而这些靶点在肺中未观察到，这表明 FOXP2 活性存在重要的区域和组织差异。这些数据通过进化比较，首次深入了解人脑中 FOXP2 直接调控的基因功能网络，突出显示可能参与人类高阶认知过程发展的基因。

Vernes et al.（2007）使用 ChIP 芯片鉴定了人类神经元样细胞天然染色质中 FOXP2 蛋白直接结合的基因组位点。他们专注于通过这种方法确定的下游靶标的子集，结果表明改变 FOXP2 水平会导致基于细胞的模型表达发生显着变化，并且 FOXP2 以特定方式与相关启动子内的共有位点结合。此外，他们证明了突变小鼠胚胎大脑中靶标表达的显着定量差异，这是由体内特定的 Foxp2-染色质相互作用介导的。这项工作代表了对 FOXP2 调节的神经靶标的首次识别和体内验证。数据表明 FOXP2 具有双重功能，可以抑制或激活占据的启动子处的基因表达。

Vernes等人（2008）表明，FOXP2通过与内含子1中的调节序列结合，直接调节CNTNAP2基因（604569）的表达，该基因编码在发育中的人类皮质中表达的神经元表面蛋白。FOXP2和CNTNAP2都参与发育性言语和语言障碍。

Konopka et al.（2009）证明，FOXP2 中的 2 个人类特异性氨基酸改变（参见 EVOLUTION）通过赋予体外差异转录调节而发挥作用。他们将这些体内观察结果扩展到人类和黑猩猩的大脑，并使用网络分析来识别差异表达基因之间的新关系。他们的数据为人类谱系中发生的 FOXP2 变化的功能相关性提供了实验支持，强调了对人类大脑发育和中枢神经系统疾病产生直接影响的特定途径。由于 FOXP2 在人类言语和语言中具有重要作用，因此确定的目标可能在人类语言电路的发育和进化中具有关键功能。

Roll等人（2010）利用凝胶阻滞、定量RT-PCR和报告基因检测发现人FOXP2结合SRPX2（300642）的启动子区域及其结合伙伴UPAR（PLAUR；173391）并下调其表达。Foxp2 结合位点在黑猩猩和小鼠 Srpx2 以及黑猩猩 Upar 的启动子区域中保守，但 Foxp2 结合位点在小鼠 Upar 中不保守。

Walker等人（2012）利用转染的HEK293细胞发现FOXP2的表达下调DISC1（605210）的表达，DISC1参与多种神经发育过程和疾病。

Sia et al.（2013）表明SRPX2基因编码一种促进大脑皮层突触发生的蛋白质。在人类中，SRPX2 是一种癫痫和语言相关基因，是 FOXP2 转录因子的靶标。Sia et al.（2013）表明FOXP2通过调节SRPX2水平来调节突触形成，并且SRPX2的减少会损害小鼠超声发声的发育。Sia等人（2013）的研究结果表明，FOXP2通过调节突触发生来调节神经回路的发育，SRPX2是突触发生因子，在语言障碍的发病机制中发挥作用。

▼ 分子遗传学

FOXP2 基因发生突变，导致严重的单基因言语和语言障碍，称为发育性语言运用障碍（SPCH1；602081）。Lai et al.（2000）报道了一名患有语言障碍和言语运用障碍的男孩，其与从头平衡易位t（5;7）（q22;q31.2）有关。7q31.2 的破坏区域被发现映射在一个患有发育性言语运用障碍的家庭（KE）中发现的 SPCH1 基因座内。Lai等（2000）对该区间进行了表征，发现易位断点发生在FOXP2基因3b和4外显子之间的内含子处，提示该基因与言语障碍的病因有关。然而，当时已知的部分 FOXP2 编码区的测序并未发现任何与 KE 家族疾病共分离的变异。

在对FOXP2基因的整个编码区进行完整表征后，Lai等人（2001）鉴定出一个突变（R553H；605317.0001）在 KE 家族受影响的成员中，患有发育性言语运用障碍，对应到 7q31。

O\'Brien et al.（2003）利用来自特定语言障碍（SLI）儿童及其家庭成员的样本研究了 SLI 与 FOXP2 基因内部及周围标记的连锁和关联，并将来自 96 名 SLI 先证者的样本直接对FOXP2基因第14号外显子（R553H）突变进行测序。FOXP2 的第 14 号外显子未发现突变，但与囊性纤维化基因内的一个标记 CFTR（602421）以及 7q31 上的另一个标记 D7S3052 存在很强的关联性，这两个标记都与 FOXP2 相邻，这表明遗传因素对共同的语言障碍位于 FOXP2 附近。

Feuk et al.（2006）对 13 名发育性言语运用障碍患者进行了表征（DVD；602081）：5 个 FOXP2 基因的半合子父本缺失；1 易位中断 FOXP2；其余7例母系单亲染色体7二倍体（UPD7）也被诊断为Silver-Russell综合征（SRS2；618905）。在这些拥有 DVD 的个体中，所有 12 名可获得父母 DNA 的个体都显示不存在 FOXP2 的父本拷贝。作者还描述了另外 5 名患有父系遗传 FOXP2 缺失的个体，其临床信息不完整或表型过于复杂而无法正确评估。其中四名 DVD 患者也符合自闭症谱系障碍的标准（参见 209850）。Feuk等人（2006）使用定量实时PCR表明母系遗传的FOXP2表达相对较低。结果表明，父亲 FOXP2 的缺失是母亲 UPD7 的 SRS 患者发生 DVD 的原因。该数据还指出了 FOXP2 的差异亲本表达在人类语言发育中的作用。

自闭症的排斥 9

多项关于自闭症的研究已证明与 7q 的相似区域（AUTS9；611015），从而提出7q31上的单一遗传因素会导致自闭症和语言障碍。然而，通过关联和突变筛选分析，Newbury 等人（2002）得出结论，FOXP2 中的编码区变异并不构成 AUTS9 连锁的基础，并且该基因不太可能在自闭症或更常见形式的语言障碍中发挥作用。

▼ 细胞遗传学

Rice等人（2012）报道了一对母子因染色体7q31上1.57-Mb的缺失而患有FOXP2单倍体不足，其中包括另外2个基因MDFIC（614511）和PPP1R3A（600917）。男孩患有严重的儿童期言语失用症，言语表达能力差，言语习得严重迟缓，无法自发大笑、打喷嚏或咳嗽。他表现出轻度认知障碍，这可能是由于言语限制所致。他还缺乏精细的运动控制。他 24 岁的母亲也受到了类似的影响，虽然稍微轻一些。她有类似的早期发育史，有言语失用和轻度发育迟缓。两名患者都没有自闭症特征。

Zilina 等人（2012）报道了 2 个不相关的家族，他们患有言语和语言障碍以及其他神经系统缺陷，这些缺陷与涉及 FOXP2 基因的染色体 7q31 缺失有关。第一家庭的一对母女受到影响。两人都存在咀嚼和吞咽食物的问题，表现出明显的流口水，早年咳嗽反射的出现延迟，并且无法打喷嚏。女儿表现出发育迟缓、发育迟缓、畸形特征、眼球震颤和近视。脑部 MRI 显示轻度脑萎缩和轻度白质高信号。3岁时，她出现了一些自闭症特征，声音低、词汇量少，手部轻微颤抖。母亲有一定的自闭症特征，中度言语迟缓，智力低于平均水平（智商88），社交能力差，情绪不稳定，有发育性言语运用障碍，言语表达困难。微阵列分析在染色体 7q31.1-q31.31 上发现了 8.3 Mb 的缺失，包括母亲和女儿的 FOXP2 基因。母亲的缺失发生在父系衍生的染色体上。在第二个家庭中，先证者有发育迟缓、轻度畸形特征、轻度共济失调、偶尔的攻击性行为以及明显的发音困难和词汇量差。她的母亲有智力障碍、攻击性行为和发育性语言运用障碍。先证者的姨妈具有与母亲相似的表型。外祖父在学校只完成了四年级的学业，有严重的言语缺陷、攻击性行为和平衡问题。该家族的分子分析显示，先证者、姨妈和外祖父均携带 7q31 6.5 Mb 缺失，其中包括 FOXP2 基因；先证者的母亲拒绝研究。研究结果表明，FOXP2 缺陷的亲本来源不存在显着的表型差异。

▼ 进化

Enard et al.（2002）对黑猩猩、大猩猩、猩猩、恒河猴和老鼠的FOXP2蛋白编码cDNA进行了测序，并与人类cDNA进行了比较。人类 FOXP2 蛋白与其 EGFR 直系同源蛋白仅在 3 个氨基酸位置上有所不同。与 1,880 个人类-啮齿动物基因对的集合相比，FOXP2 是 5% 最保守的蛋白质之一。黑猩猩、大猩猩和恒河猴的 FOXP2 蛋白彼此相同，仅与小鼠蛋白有 1 个差异，与人类蛋白有 2 个差异，而猩猩与小鼠蛋白有 2 个差异，与人类蛋白有 3 个差异。Enard 等人（2002）提出，人类特异性的 325 位变化为蛋白激酶 C 的磷酸化创造了一个潜在的靶位点（参见 176960），同时预测的二级结构发生了微小变化，可能会影响与精细口面部相关的蛋白质功能。运动，从而促进人类口语的发展。Enard等人（2002）表明，人类FOXP2包含氨基酸编码的变化和核苷酸多态性模式，这强烈表明该基因已成为人类近代进化过程中选择的目标。

人类 FOXP2 中的两个氨基酸替换，即 thr303 替换为 asn（T303N）和 asn323 替换为 ser（N325S），发生在与黑猩猩谱系分离后，并且似乎经历了正选择，可能是由于对语音和语言方面的影响。Enard et al.（2009）将这些取代引入小鼠Foxp2中，该基因与黑猩猩Foxp2仅存在1个保守氨基酸取代，并培育出携带“人源化”Foxp2或Foxp2（hum）的小鼠品系。Foxp2（hum）以孟德尔比例分离，纯合的Foxp2（hum/hum）小鼠表现出健康和生育能力，并表现出正常的寿命。对 Foxp2（hum/hum）动物的全面表型筛选显示，幼崽的超声波发声有质的不同，成年动物的探索行为减少，大脑多巴胺浓度降低，表明 Foxp2（hum）等位基因影响基底神经节。纹状体是基底神经节的一部分，由于 FOXP2 等位基因无功能而导致言语缺陷。Foxp2（hum/hum）小鼠纹状体的中型多棘神经元树突长度增加，突触可塑性增加。由于携带1个非功能性Foxp2等位基因的小鼠与Foxp2（hum/hum）小鼠相比表现出相反的效果，Enard等人（2009）认为皮质基底神经节回路的改变可能在人类言语和语言的进化中发挥作用。

▼ 动物模型

Haesler et al.（2004）发现Foxp2主要在鸟类和鳄鱼大脑的纹状体中表达。在幼年斑马雀进行发声学习期间，发声学习所需的纹状体核区域中 Foxp2 的表达增加。成年金丝雀表现出不同季节的Foxp2表达；更多 Foxp2 表达与歌曲变得不稳定的时间相关。研究结果表明，鸟类声音学习者中 Foxp2 的差异表达可能与声音可塑性和习得的言语交流有关。

Shu et al.（2005）发现Foxp2缺失小鼠表现出严重的运动异常、过早死亡以及缺乏超声波发声，而这些发声通常是在将幼崽从母亲身边带走时引起的。Foxp2 +/- 小鼠表现出适度的运动发育迟缓，但超声发声次数显着减少。然而，发声的持续时间、峰值频率和带宽与野生型没有区别。神经病理学检查显示，基因敲除小鼠的小脑神经细胞层早期发育严重异常，而杂合子小鼠的变化不太严重。这些发现与 FOXP2 在社交言语交流中的作用一致，并表明言语背后的基本神经回路包括额小脑环路。

Fujita等人（2008）培育出带有R552H Foxp2突变的转基因小鼠，该突变对应于人类R553H（605317.0001）突变。纯合子小鼠体重减轻，小脑发育不成熟，叶不完全折叠，浦肯野细胞树突状结构较差。出生后第 10 天，R552H 纯合子小鼠表现出严重的运动障碍和超声波发声，而杂合子小鼠则有中等程度的障碍。在纯合小鼠中，突变型 R552H Foxp2 定位于浦肯野细胞的细胞核以及丘脑、纹状体、皮质和海马的神经元，与野生型蛋白相似。这一发现表明该突变干扰 Foxp2 的转录活性，但不干扰定位。然而，一些细胞在没有增加细胞死亡的情况下表现出 Foxp2 阳性核聚集，这可能损害了浦肯野细胞和脑神经元的功能。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 发育性言语运用障碍

FOXP2、ARG553HIS

在 Hurst 等人（1990）最初报道的分离发育性言语运用障碍的 KE 谱系（602081）中，Lai 等人（2001）在 FOXP2 基因的外显子 14 中发现了 G 到 A 的转变，导致了 arg-密码子553（R553H）处被替换为his。这种突变与家系中所有受影响的成员完美地共分离，并且在来自正常白种人对照的 364 个孤立染色体中不存在。这种突变破坏了从酵母到人类的叉头蛋白家族所有成员的氨基酸不变量。R553 残基出现在翼状螺旋结构域的第三个螺旋中，这是叉头结构域中最高度保守的部分，并且邻近与靶 DNA 进行直接碱基接触的组氨酸残基。

Roll et al.（2010）发现，R553H 取代增加了 FOXP2 在 HEK293 细胞中表达后的细胞质定位。该突变还损害了 FOXP2 结合 SRPX2（300642）和 UPAR（PLAUR；173391）启动子并下调其表达。

Walker et al.（2012）发现R553H突变降低了FOXP2下调DISC1（605210）的能力。

.0002 发育性语言运用障碍

FOXP2、ARG328TER

MacDermot等人（2005）在2名患有言语运用障碍的同胞中鉴定出FOXP2基因第7号外显子中的杂合C-to-T转变，导致arg328-to-ter（R328X）取代。这位有言语问题病史的母亲也携带这种突变，而未受影响的父亲则没有。在 252 个对照染色体中未发现 R328X 突变。R328X 突变预计会产生缺乏锌指、亮氨酸拉链和叉头 DNA 结合结构域的截短蛋白质产物。

Walker et al.（2012）发现R328X突变降低了FOXP2下调DISC1（605210）的能力。