溶质载体家族 33（乙酰辅酶A转运蛋白），成员 1；SLC33A1

乙酰辅酶A转运蛋白；ACATN
AT1

HGNC 批准的基因符号：SLC33A1

细胞遗传学定位：3q25.31 基因组坐标（GRCh38）：3:155,821,024-155,854,427（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

膜神经节苷脂中糖链的结构多样性和复杂性部分是由几种不同种类的唾液酸分子（包括 O-乙酰化形式）的出现引起的。糖蛋白和神经节苷脂的唾液酸残基的乙酰化发生在高尔基体的腔内，使用乙酰辅酶A作为乙酸供体。Kanamori等人（1997）通过表达克隆分离出了编码AT1的人黑色素瘤细胞系cDNA，AT1是一种在哺乳动物细胞中指导9-O-乙酰化神经节苷脂GD3形成的蛋白质。预测的 549 个氨基酸的蛋白质包含 6 至 10 个跨膜结构域和跨膜结构域 III 中的亮氨酸拉链基序。免疫荧光实验表明58 kD 蛋白定位于细胞质。Kanamori 等人（1997）利用半完整细胞的体外试验证明 AT1 蛋白具有乙酰辅酶 A 转运蛋白的功能。Northern 印迹分析显示，AT1 在所有测试组织中均以 3.3-和 4.3-kb mRNA 的形式表达。

Huppke et al.（2012）在各种细胞研究中发现SLC33A1蛋白呈核周细胞质分布，定位于高尔基体。

▼ 基因结构

Lin等人（2008）报道SLC33A1基因有6个编码外显子。

▼ 测绘

Lin等（2008）报道SLC33A1基因定位于染色体3q25.1。

Bora等（1998）通过荧光原位杂交将Acatn基因定位到小鼠染色体3E1-E3上。

▼ 基因功能

Kanamori et al.（1997）得出结论，AT1是一种乙酰辅酶A转运蛋白，参与O-乙酰化过程。

▼ 分子遗传学

常染色体显性遗传性痉挛性截瘫 42

常染色体显性遗传性痉挛性截瘫-42（SPG42；SPG42；Lin等人（2008）在SLC33A1基因（603690.0001）中发现了杂合突变（612539）。作者假设单倍体不足是疾病机制。

常染色体隐性先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病

通过连锁分析和候选基因测序，对 3 个患有常染色体隐性先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病的近亲家族进行候选基因测序（CCHLND；Huppke et al.（2012）在SLC33A1基因中鉴定出5种不同的纯合或复合杂合状态的致病性突变（603690.0002-603690.0006）。患者出生时患有先天性白内障，后来表现出严重的精神运动迟缓，伴有听力损失和可变性眼球震颤。实验室研究显示血清铜蓝蛋白和铜降低，脑部MRI显示大脑和小脑萎缩以及髓鞘形成不足。所有患者均在 6 岁时因各种原因死亡。患者没有表现出全身铜缺乏或铜中毒的证据。肝细胞中 SLC33A1 的敲低导致铜蓝蛋白分泌减少 30%，表明 SLC33A1 表达与铜蓝蛋白分泌相关。杂合子携带者的父母均未表现出痉挛性截瘫的迹象。

▼ 动物模型

Lin等人（2008）观察到敲低斑马鱼的slc33a1基因会导致出现弯尾表型。与野生型鱼相比，突变鱼的脊髓运动神经元轴突稀少且组织不良。通过共注射人类野生型 SLC33A1（而非 S113R 突变体 SLC33A1）来纠正表型。研究结果与功能丧失机制一致。

骨形态发生蛋白（参见 BMP1, 112264）以梯度作用来决定神经元细胞的命运、指导和分化。Mao et al.（2015）发现，通过磷酸化核Smad1（601595）/Smad5（603110）/Smad8（SMAD9）测量，Slc33a1敲低斑马鱼表现出Bmp信号升高；603295）和 Bmpr1a（601299）升高。在 Slc33a1 敲除斑马鱼中，野生型人类 SLC33A1 的表达（而非功能丧失突变体 SLC33A1）减弱了磷酸化 Smad1/5/8 的增加和形态异常，包括弯曲的尾巴。共注射 S113R 突变型人 SLC33A1 降低了野生型人 SLC33A1 的拯救作用，表明 S113R 突变具有显性失活效应。在培养中，与野生型脊髓神经元轴突相比，Slc33a1 突变型脊髓运动神经元表现出轴突缩短和轴突分支增加。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 痉挛性截瘫 42，常染色体显性遗传

SLC33A1、SER113ARG

在一个患有纯常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的中国大家庭的受影响成员中-42（SPG42; 612539），Lin et al.（2008）在SLC33A1基因的外显子1中发现了一个杂合的339T-G颠换，导致第二个跨膜结构域的起始处发生ser113到arg（S113R）的替换，预计这会导致反转所有降序域的方向。残基 113 在进化中高度保守，并且在 200 个对照中不存在该突变。Lin et al.（2008）假设功能性单倍体不足。

Mao等人（2015）发现S113R突变的患者成纤维细胞表现出BMP信号传导升高。S113R 突变体和野生型人类 SLC33A1 在 slc33a1 敲低斑马鱼中的表达表明 S113R 突变以显性失活方式发挥作用。

.0002 先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病

SLC33A1、ALA110PRO

一名男孩，由近亲阿拉伯父母所生，患有先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病（CCHLND；614482）最初由 Horvath 等人（2005）报道，Huppke 等人（2012）在 SLC33A1 基因的外显子 1 中发现了纯合的 328G-C 颠换，导致 ala110 到 pro（A110P）的替换高度保守的残基。预计该取代会引起第一和第二跨膜结构域的结构变化。在 122 个对照中未发现该突变。患者成纤维细胞的 RT-PCR 显示突变蛋白以正常水平存在。然而，突变蛋白未能正常定位于高尔基体，而是在细胞质中显示出点状染色。

.0003 先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病

SLC33A1、IVS5AS、GA、-1

突尼斯一对近亲兄妹，患有先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病（CCHLND；614482），Huppke et al.（2012）在SLC33A1基因的内含子5（1267-1G-A）中发现了纯合的G到A的转变，导致外显子5部分或完全丢失。

.0004 先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病

SLC33A1、TYR366TER

一名土耳其男孩，由近亲结婚生，患有先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病（CCHLND；614482），Huppke et al.（2012）在SLC33A1基因的外显子3中鉴定出纯合的1098C-G颠换，导致tyr366-to-ter（Y366X）取代。患者成纤维细胞中的基因表达显着降低，可能是由于无义介导的 mRNA 衰减。然而，在细胞质中检测到缩短的蛋白质，它与内质网标记共定位。

在Huppke et al.（2012）报道的土耳其男孩中，Huppke et al.（2012）鉴定出了CCS基因的纯合变异（R163W；603864.0001）导致CCS和SOD1（147450）活性降低。患者成纤维细胞还显示出未折叠蛋白反应的证据，这可能反映了细胞氧化应激。Huppke et al.（2012）认为铜稳态缺陷或SOD1缺乏可能导致了这种表型。该患者具有其他 SLC33A1 突变患者所不存在的其他症状，包括新生儿肌张力低下、低血糖和心包积液。18 个月大时，他出现快速发育衰退和癫痫，脑部 MRI 显示持续性双侧丘脑病变。

.0005 先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病

SLC33A1，1-BP INS，614T

一名患有先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病的新西兰男孩（CCHLND；614482），Huppke et al.（2012）鉴定了SLC33A1基因中2个突变的复合杂合性：外显子1中的1-bp插入（614_615insT）导致提前终止，以及导致提前终止的18-bp缺失（1474_1482+9del）导致内含子5丢失3个氨基酸和9个bp，包括供体剪接位点（603690.0006）。患者成纤维细胞的 RT-PCR 显示 SLC33A1 mRNA 水平约为 20%。

.0006 先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病

SLC33A1，18-BP DEL，NT1474

讨论先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病患者复合杂合状态下发现的SLC33A1基因18bp缺失（1474_1482+9del）（CCHLND；Huppke 等人（2012），参见 614482），参见 603690.0005。

Brendel（2012）指出，该突变是 18 bp 缺失，而不是 Huppke 等人（2012）图 S3 报道的 17 bp 缺失。