卵母细胞发育的减数分裂调节因子; MIOS

缺失卵母细胞/减数分裂调节因子，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：MIOS

细胞遗传学定位：7p21.3 基因组坐标（GRCh38）：7:7,566,884-7,609,144（来自 NCBI）

▼ 说明

在果蝇中，Mio 是卵母细胞发育所必需的（Iida 和 Lilly，2004）。

▼ 克隆与表达

Iida and Lilly（2004）克隆了果蝇Mio，并通过数据库分析，他们鉴定了从酵母到人类保守的直系同源物。推导的 867 个氨基酸的果蝇蛋白与人类 MIOS 有 30% 的同一性。Mio 直向同源物具有 N 端 WD40 重复区域和 C 端锌指样结构域。在哺乳动物中，WD40 重复结构域包含 6 个 WD40 重复序列，而在果蝇中只有 4 个。免疫组织化学分析显示，Mio 在减数分裂 I 早期的果蝇原卵母细胞核中表达。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据MIOS序列（GenBank AK000330）与基因组序列（GRCh37）的比对，将MIOS基因定位到染色体7p21.3。

▼ 基因功能

Bar-Peled 等人（2013）发现八聚体 GATOR（GTP 酶激活蛋白（GAP）对 RAG 的活性）复合物是向 mTORC1 发出氨基酸充足信号通路的关键调节因子（参见 601231）。GATOR 由 2 个子复合体 GATOR1 和 GATOR2 组成。抑制 GATOR1 子单元 DEPDC5（614191）、NPRL2（607072）和 NPRL3（600928）使 mTORC1 信号传导对氨基酸剥夺具有抵抗力。相反，抑制GATOR2子单元MIOS、WDR24（620307）、WDR59（617418）、SEH1L（609263）和SEC13（600152）会抑制mTORC1信号传导，上位性分析表明GATOR2负向调节DEPDC5。GATOR1对RAGA（612194）和RAGB（300725）具有GAP活性，其成分在人类癌症中发生突变。在 GATOR1 失活突变的癌细胞中，mTORC1 过度活跃并且对氨基酸饥饿不敏感，并且此类细胞对雷帕霉素（一种 mTORC1 抑制剂）过敏。因此，Bar-Peled 等人（2013）得出结论，他们已经鉴定出 RAG GTPases 的一个关键负调节因子，并揭示与其他 mTORC1 调节因子一样，RAG 功能在癌症中可能会失调。

▼ 生化特征

Valenstein等人（2022）使用冷冻电子显微镜以3.7埃的整体分辨率确定了人类GATOR2复合物的结构。GATOR2采用了由2个WDR24-SEH1L、4个MIOS-SEH1L和2个WDR59-SEC13异二聚体构建的2倍旋转对称笼状结构，这些异二聚体组装在一起形成具有突出的WD40β螺旋桨对的八角形支架。核心子单元WDR24、MIOS和WDR59均具有由锌指和RING结构域组成的C端结构域（CTD），并且它们具有相似的折叠。与它们在 GATOR2 组装中的关键作用一致，WDR24、MIOS 和 WDR59 都是 mTORC1 感知氨基酸可用性所必需的。6 叶片 β 螺旋桨蛋白 SEH1L 和 SEC13 分别通过 WDR24 或 MIOS 和 WDR59 捐赠的 β 叶片整合到 GATOR2 支架中。GATOR2 的表面充满了散布的亲脂斑块。GATOR2总共包含8对β-螺旋桨，其中包括4对由MIOS和SEH1L β-螺旋桨二聚体组成的中心对。MIOS 与 WDR24 和 WDR59 相互作用，通过其 CTD 形成异二聚体：MIOS 和 WDR24 的 C 末端之间有 2 个，MIOS 和 WDR59 的 CTD 之间有 2 个，从而将 4 个 MIOS 连接到 2 个 WDR24 和 2 个 WDR59。尽管存在多个RING结构域，但GATOR2结构表明其不具有E3泛素连接酶活性，这一点通过随后的生化分析得到证实。SEH1L 和 SEC13 的 α-螺线管连接使 GATOR2 复合物环化以完成支架。GATOR2 复合物使用 β 螺旋桨与氨基酸传感器结合，并使用 GATOR1 来调节 mTORC1。具体来说，MIOS 和 WDR24 β 螺旋桨接收来自胞质氨基酸传感器的输入，WDR24 和 WDR59 螺旋桨将氨基酸可用性转导给 mTORC1。

▼ 动物模型

在果蝇中，一个卵母细胞和 15 个多倍体护理细胞在 16 细胞种系囊肿内发育。Iida and Lilly（2004）发现2个Mio基因无效突变的果蝇品系可以存活，但雌性不育。雌性种系囊肿的所有细胞都是多倍体。Mio 不是卵母细胞特异性或粗线期进展所必需的，但在卵子发生的后期阶段需要减数分裂进展和卵母细胞命运的维持。减数分裂过程中双链断裂的抑制显着抑制了 16 保育细胞表型和相关的发育迟缓。