T 细胞受体 α 链恒定区；TRAC
HGNC 批准基因符号：TRAC
细胞遗传学定位：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:22,547,506-22,552,132（来自 NCBI）
T 淋巴细胞通过类似于免疫球蛋白（Igs；Igs；见147200）由B细胞产生。成熟 T 细胞有 2 种主要亚型，即表达 α 和 β（参见 TRBC1, 186930）链的亚型，以及表达 γ（参见 TRGC1, 186970）和 δ（参见 TRDC, 186810）链的亚型。与分泌的 Ig 分子不同，T 细胞受体链是膜结合的，并通过细胞与细胞的接触发挥作用。编码 T 细胞受体 α 链的基因聚集在染色体 14 上。T 细胞受体 α 链是在至少 70 个编码 N 端抗原识别结构域的可变（V）基因中的 1 个重排为 1 时形成的。 61 个连接（J）基因片段以创建功能性 V 区外显子，该外显子被转录并剪接到编码分子 C 末端部分的恒定区基因（TRAC）片段。淋巴特异性蛋白 RAG1（179615）和 RAG2（179616）指导 T 和 B 细胞中的 V（D）J 重组过程。经过类似的 β 链合成，α 和 β 链配对产生 α-β T 细胞受体异二聚体（Janeway 等，2005）。
▼ 克隆与表达
T 淋巴细胞与 B 淋巴细胞一样，可以识别多种不同的抗原。与 B 细胞一样，识别给定抗原的能力在任何特定的 T 细胞克隆系中都是固定的。然而，与B细胞不同的是，T细胞识别抗原时结合了自身主要组织相容性复合体（MHC）决定簇，即功能受到“MHC限制”。一直难以捉摸”（例如，Saito et al., 1984）。识别并沉淀 T 细胞表面克隆特异性蛋白的单克隆抗体的开发提供了有关这些受体分子的信息。Hedrick 等人（1984）对以前难以捉摸的 T 细胞抗原受体进行了分子遗传学研究，提出了 4 个假设：它们在 T 细胞中表达，但在 B 细胞中不表达；T细胞受体蛋白的mRNA应该存在于膜结合的多聚核糖体上，新生受体多肽通过前导肽（信号序列）附着于内质网；与免疫球蛋白基因一样，编码 T 细胞受体蛋白的基因在 T 细胞中重新排列，作为产生多样性的机制；与免疫球蛋白基因一样，它们具有共享某些功能的恒定区和赋予抗原结合特异性的可变区。他们发现，克隆的 T 细胞特异性 cDNA 显示 V、C 和连接 J 区域在大小和序列上与编码免疫球蛋白的区域非常相似。
Hannum等人（1984）提出了α链的序列，并指出其与免疫球蛋白多肽链的同源性。B淋巴细胞和T淋巴细胞的抗原特异性受体有许多相似之处。人们很早就知道 B 细胞的受体是 Igs。T细胞上的受体由免疫球蛋白样整合膜糖蛋白组成，含有2种多肽子单元α和β，其分子量相似，在人类中为40至55 kD。与 B 细胞的 Igs 一样，每个 T 细胞受体子单元在细胞膜外部具有 N 端 V 结构域和 C 端 C 结构域。与 Ig 基因一样，T 细胞受体子单元的基因由至少 α、V、J 和 C 3 种类型，以及 β、V、多样性（D）至少 3 种类型的基因片段组装而成。 ）、J、C。
▼ 基因功能
参见 Toyonaga 和 Mak 对 TCR 基因的综述（1987）。
Marrack和Kappler（1987）从结构特别是功能的角度回顾了T细胞受体。
Weiss（1990）综述了6部分T细胞抗原受体复合物的结构和功能。
Pestano et al.（1999）鉴定了携带受体的CD8细胞所采取的分化途径，由于胸腺选择不正确、外周MHC I类表达或抗原呈递缺陷，这些受体不能与I类MHC（见142800）自肽分子结合。在任何这些情况下，CD8 T 细胞受体共结合失败都会导致负责特殊溶细胞 T 淋巴细胞功能和细胞死亡抵抗的基因下调（CD8-α/β，参见 186730；颗粒酶B，123910；和LKLF, 602016），以及Fas（134637）和FasL（134638）死亡基因的上调。因此，需要 MHC 参与来抑制死亡程序的表达和传递，而不是为 T 细胞存活提供假定的营养因子。Pestano 等人（1999）假设，在携带 Fas 和 FasL 突变的动物以及携带这些基因遗传突变的患者中，向这些细胞传递死亡信号的缺陷是双阴性 T 细胞爆炸性生长和积累的基础，并且大约 25% 的系统性红斑狼疮患者表现出 CD8 细胞质量控制机制缺陷的细胞特征。
在胸腺中，识别自身 MHC 的未成熟胸腺细胞通过正选择而被选择存活并分化。相反，明显的自身反应胸腺细胞通过负选择被去除。正选择部分是由 TCRA 的连接肽结构域（CPM）介导的。Backstrom等人（1998）表明来自具有突变CPM的小鼠的胸腺细胞不能免疫沉淀CD3D（186790）。Werlen et al.（2000）表明，CPM突变小鼠的胸腺细胞不能激活ERK（MAPK3；601795）在用正选择肽刺激后，尽管其他调节负选择的MAPK（例如p38或MAPK14；600289）和JNK1（MAPK8；601158）级联完好无损。ERK 激活缺陷与激活的酪氨酸激酶 LCK（153390）和 ZAP70（176947）以及磷酸化形式的 CD3Z（186780）和转换因子蛋白 LAT（602354）募集到去污剂不溶性富含糖脂的微结构域的能力受损有关（DIG）。
Wu et al.（2002）表明，TCR 与肽-MHC 的相互作用最初是与 MHC 部分发生的，但随后肽接触主导了稳定性，通过调节 TCR 与肽-MHC 结合的持续时间，赋予特异性并影响 T 细胞激活。Wu et al.（2002）得出的结论是，这种相互作用在功能上细分为两步过程，这样TCR就可以有效地扫描细胞表面上不同的肽-MHC复合物，并且TCR本质上对同一肽所结合的不同肽有交叉反应。 MHC。
Seitan et al.（2011）在小鼠胸腺细胞发育过程中停止循环并重新排列其Tcra位点时删除了小鼠胸腺细胞中的粘连蛋白位点Rad21（606462）。Rad21 缺陷的胸腺细胞具有正常的寿命，并保留分化能力，尽管效率降低。Rad21 的缺失导致 Tcra 基因座的染色质结构出现缺陷，其中粘连蛋白结合位点位于 TEA 启动子和 E-α 增强子的侧翼，并将 Tcra 与散布的 Tcrd（186810）元件和邻近的管家基因区分开来。粘连蛋白是长程启动子-增强子相互作用、Tcra 转录、招募重组机制的 H3K4me3 组蛋白修饰和 Tcra 重排所必需的。提供预先安排的TCR转基因在很大程度上挽救了胸腺细胞的分化，这表明在整个基因组的数千个潜在靶基因中，有缺陷的Tcra重排限制了粘连蛋白缺陷的胸腺细胞的分化。Seitan 等人（2011）得出的结论是，他们的发现牢固地确立了粘连蛋白在 Tcra 位点重排中的孤立于细胞分裂的作用，并全面解释了粘连蛋白在特征明确的哺乳动物系统中实现细胞分化的机制。
利用染色体构象捕获，Shih等人（2012）证明Tcra增强子（E-α）区域与Cd4（186940）-阳性/Cd8（见186910）-阳性双阳性（见186910）阳性的Trav和Traj基因片段直接相互作用。 DP）小鼠胸腺细胞。E-α 促进 Trav 和 Traj 片段之间的相互作用，促进它们的突触。Ctcf（604167）与E-α和许多Tcra/Tcrd基因座启动子结合，使E-α偏向与这些启动子元件相互作用，并且是有效Trav-Traj重组所必需的。DP 胸腺细胞中 Ctcf 的缺失会失调这些元件之间的长距离相互作用，抑制染色质中心形成，并损害初始 Trav-Traj 重排。Shih等人（2012）得出结论，E-α和CTCF合作创建了一个发育调节的染色质中枢，支持TRAV-TRAJ突触和重组。
Choudhuri et al.（2014）表明，集中积累的TCR位于免疫突触中心出芽的细胞外微泡的表面。肿瘤易感基因101（TSG101；601387）对TCR进行分选以包含在微泡中，而液泡蛋白分选-4（VPS4; 609982）介导微泡从T细胞质膜上分裂。HIV多蛋白Gag利用这一过程来使病毒样颗粒出芽。携带与主要组织相容性复合体分子（pMHC）结合的同源病原体的 B 细胞接收来自 T 细胞的 TCR，并启动细胞内信号以响应分离的突触微泡。Choudhuri et al.（2014）得出的结论是，免疫突触协调细胞外微泡中的TCR分选和释放，并且这些微泡通过与抗原呈递细胞上的同源pMHC结合来跨抗原依赖性突触传递跨细胞信号。
▼ 基因结构
Saito等人（1984）完整推导了T细胞受体的一级结构。
Siu 等人（1984）指出“T 细胞抗原受体似乎由 3 个基因片段 V、D 和 J 组装而成，因此与免疫球蛋白重链 V 基因最为相似。”
小鼠和人的研究均表明TCR-δ基因（TCRD; 186810）位于 TCRA 基因座内，估计 50 至 100 J（α）片段的上游，V（α）和 J（α）之间。TCRD 基因在胸腺个体发育早期重排，而 TCRA 基因重排则晚得多。此外，V 段的使用似乎是有选择性的。Satyanarayana et al.（1988）分析了TCR-α/δ基因座的种系组织。Koop 等人（1994）对包含 TCRA 恒定基因和 TCRD 恒定基因以及 TCRDV3 和 61 个不同 TCRAJ 基因片段的 97.6 kb DNA 进行了测序和分析，并将其组织和结构与之前描述的相同区域进行了比较。主题。他们得出的结论是，人类和小鼠基因组的这个区域非常保守。
Weiss（1990）提出了受体蛋白结构域的有用图表（图1）以及T细胞受体基因的组织和重排（图2）。
Harvey and Showe（1993）指出，TCR-α链中已鉴定出近60个独特的J区，但其中不到三分之一位于TCRA基因内。他们报告了一种快速绘制有效重排 J-α 区域图谱的方法。
Janeway et al.（2005）总结了人类TCR-α基因座的种系组织。TCR-α 基因座包含 70 至 80 个 V 基因片段，每个片段前面都有一个编码前导序列的外显子。V 基因簇后面相距相当远的距离，是由 61 个 J 基因片段组成的簇，然后是单个恒定区基因 TRAC。TRAC基因包含编码恒定区和铰链区的单独外显子以及编码跨膜区和细胞质区的单个外显子。TCR-δ 基因座完全位于 TCR-α 基因座内，主要位于 V 和 J 基因簇之间。
▼ 测绘
Binz等人（1976）在大鼠中显示了重链免疫球蛋白基因和独特型T细胞受体之间的连锁，对MHC抗原具有特异性，但缺乏与MHC基因和κ轻链基因的连锁。如果人类存在同源性（一种可能的情况），那么 T 细胞受体基因座与 Gm 基因座（147100-147130）相关，该基因座已被对应到 14q34。
在小鼠中，α子单元由染色体14编码（Kranz et al., 1985）。
Barker et al.（1985）将TCRA位点分配给人类染色体14，接近14q21。人类染色体 14 似乎包含 2 个与小鼠染色体同线性同源的区域：近端片段具有 TCRA 和 PNP（164050），位于小鼠 14 上；远端片段具有癌基因 FOS（164810）和 IGH（147100），位于在 12 号上。
Croce等（1985）通过体细胞杂交将TCRA基因归属于染色体14，并通过原位杂交进一步将归属范围缩小至14q11-14q12。该位点始终参与人类 T 细胞白血病和淋巴瘤中可检测到的易位和倒位。具体来说，14q11.2-q32.2段的倒位发生在T细胞慢性淋巴白血病中，at（14;14）（q11;q32）易位发生在共济失调毛细血管扩张症患者的T细胞恶性肿瘤中（208900） （麦考等人，1975）。这些观察结果导致 Croce 等人（1985）提出，他们提出命名为 tcl-1（186960）的癌基因位于 14q32.3 条带上，当它靠近 TCRA 基因时就会被激活。
与 T 细胞抗原受体的 β 链（186930）一样，α 链由孤立的非连续基因片段 V、J 和 C 编码。Jones 等人使用来自体细胞杂交体的 DNA 的 α 链 cDNA 探针。 （1985）将该基因分配给染色体14。通过对仅包含染色体14的远端一半（14q22-qter）的缺失分离子的研究，他们得出结论，α位点位于14q22的近端。他们指出14q11-q13片段的高频率断裂，可能涉及T细胞恶性肿瘤中的α位点，并导致Hecht等人（1984）提出该区域存在与T细胞功能相关的基因。
Erikson等（1985）通过对2例T细胞白血病的t（11;14）（p13;q11）易位分析表明TCR-α位点位于染色体14q11.2，V节段靠近C段。Lewis等人（1985）报告了相同的发现。
▼ 细胞遗传学
Erikson等（1985）在2例T细胞白血病中发现TCRA基因因染色体易位t（11;14）（p13;q11）而分裂。恒定节段易位至染色体 11，而可变区保留在染色体 14 上。因此，V 节段靠近带 14q11.2 内的 C 节段。Lewis等人（1985）报告了相同的发现。
在高发地区日本长崎县的成人T细胞白血病病例中，Sadamori等人（1985）发现14q11带异常。这种形式的白血病与 HTLV/ATLV 病毒有关。因此，14q32 与 B 细胞淋巴瘤/白血病相关，14q11 与 T 细胞淋巴瘤/白血病（包括塞扎里综合征和蕈样肉芽肿）相关。
Baer等人（1985）在T细胞淋巴瘤中对染色体14的反转，inv（14）（q11;q32）表明，在正常染色体14上，V（α）节段与J（ α）段。相比之下，倒置染色体具有前所未有的重排，其中来自14q32（147070）的V重链片段与来自14q11的J（α）片段连接。V（H）-J（α）C（α）重排在基因组水平上是有效的，并且可能编码杂合免疫球蛋白/T细胞受体多肽。
MOLT-16细胞系是从T细胞急性淋巴细胞白血病患者的恶性细胞中建立的，携带易位t（8;14）（q24;q11）。McKeithan et al.（1986）通过分子方法利用MOLT-16细胞系表明14上的断点发生在TCRA基因的连接序列（J）附近，并且TCRA基因的恒定区和J区的一部分易位至 MYC 基因的 3 素侧。
Le Beau等人（1986）证明TCRA基因在患有T细胞急性淋巴细胞白血病的儿童的细胞系中在（11;14）（p15;q11）处分裂。通过原位染色体杂交和Southern印迹分析，他们表明14q11处的断裂发生在TCRA的可变区内；11p15 处的断裂发生在 HRAS1 基因（190020）与胰岛素和 IGF2 基因之间。
Kagan 等人（1987）通过对 T 细胞急性淋巴细胞白血病患者的细胞进行（10;14）易位研究，证明染色体 14 中的断裂发生在 TCRA 基因座中，位于可变基因和可变基因之间的区域。恒定的基因。染色体 10 的断裂位于 10q24。衍生的10q+染色体保留了人类末端脱氧核苷酸转移酶（TDT）基因；187410），已对应到10q23-q25。这些结果向 Kagan 等人（1987）表明，TCRA 恒定基因座易位到位于 10q24 断点附近的假定细胞原癌基因，他们为此命名为 TCL3（186770），导致了所述癌基因的失调。 ，导致T细胞白血病。有证据还表明 TDT 基因位于 10q23-q24 条带上靠近 TCL3 的位置。
▼ 分子遗传学
T 细胞受体 α 链多态性
Klein et al.（1987）发现TCRA基因的V区和J序列有相当大的变异性。
Posnett等人（1986）使用3种不同的针对人克隆型T细胞抗原受体的鼠单克隆抗体来证明与免疫球蛋白的同种异型多态性相当的遗传多态性。此前已在人类 α 和 β 链基因中鉴定出限制性片段长度多态性。这些 RFLP 对应到内含子；显然，单克隆抗体所证明的多态性涉及外显子。作者怀疑多态性代表了变量或连接区域的同种异型系统。他们的结果表明，等位基因排斥控制着人类 T 细胞克隆型受体的表达，因此这种现象不仅限于产生免疫球蛋白的细胞。Robinson和Kindt（1987）通过研究8个家族中与C区相关的3个RFLP和与V区相关的3个RFLP的分离，确定了TCRA复合体中重组的“热点”。Oksenberg等人（1989）发现TCR-α基因可变区和恒定区的多态性标记与多发性硬化症（126200）和重症肌无力（254200）之间存在关联。
Moffatt等人（2000）通过对159个家族的24个V基因片段单核苷酸多态性（SNP）和2个微卫星进行基因分型，检查了TCR-α/δ基因座850-kb部分内的连锁不平衡（LD）。显着的 LD 在 250 kb 处相对常见，并且在超过 500 kb 处也可检测到，这个距离比模拟建议的距离大得多。低频等位基因之间的 LD 平均范围是常见等位基因之间的两倍，并且分布高度不规则，集中在 3 个不同的岛中。作者建议，如果这些数据是其他基因组区域的典型数据，那么基因组全面 LD 作图所需的最小标记数量可能会减少至少一个数量级。
免疫缺陷7
2名无关的巴基斯坦免疫缺陷7型患者（IMD7; Morgan et al.（2011）在TRAC基因第3外显子（c.Ter1G-A；c.Ter1G-A；186880.0001）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的该突变与该家族中的疾病分离，并且在 384 个对照染色体中未发现。该突变导致异常剪接和延长的转录产物（Thr107LeufsTer56），导致TCR-α链的重要跨膜结构域和细胞质结构域丢失。对照细胞显示出 α- 和 β-TCR 链的共定位，而患者细胞则显示出表达水平降低且没有共定位的证据，表明突变的 α 链无法与 TCR-β 链正常复合。
Rawat et al.（2021）在 3 个非亲属印度父母所生的兄弟姐妹中，在 TRAC 基因的外显子 3 的最后一个核苷酸中鉴定出与 Morgan 等人鉴定的相同的纯合 G-to-A 转变（IMD7）。 2011）。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。TCR-α（TRA）位点的DNA重排分析显示出一种不寻常的模式，优先使用远端TRAV和TRAJ片段。TCR-β（TRB）位点没有表现出异常的基因重排模式。Rawat et al.（2021）推测，突变 TRAC 患者无法表达功能性 TCR-α/β 受体，可能会诱导发育中的胸腺细胞不断重排 TRA 位点，即使细胞上不表达功能性 TCR-α 蛋白膜。
关联待确认
有关 TCRA 基因变异与发作性睡病之间可能关联的讨论，请参阅 NRCLP5（612851）。
▼ 历史
TCR-α和TCR-γ（TCRG；186970）糖蛋白链由离散可变（V）、连接（J）和恒定（C）基因编码。（TCR-β和TCR-δ链具有额外的多样性（D）片段。）V-的精确数量种系中的 α 片段尚不清楚，但对许多个体的 cDNA 克隆进行序列分析已鉴定出 100 个不同的序列，这些序列可分为 32 个亚组，其中包含同源性大于或等于 75% 的序列。在 T 细胞发育过程中，TCR 基因重新排列，产生连续的 V--（D）--J 外显子。随后转录物的剪接连接 J 和 C 基因，成熟的 mRNA 被翻译成完整的多肽链。V、（D）、J片段的多重性和V--（D）-J重组的随机性，以及末端转移酶（187410）产生的连接变异（称为N区多样性），使种系库能够生成估计 10（15）种不同的 α/β TCR（Davis 和 Bjorkman 总结，1988）。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 免疫缺陷7
TRAC、TER1G-A
2名无关的巴基斯坦免疫缺陷7型患者（IMD7; Morgan et al.（2011）在TRAC基因（c.Ter1G-A）的外显子3中终止密码子后的第一个核苷酸处鉴定出纯合的G-to-A转换（615387）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与疾病分离，并且在 384 个对照染色体中未发现。该突变位于共有的 5-prime 剪接位点，对受影响个体的 RT-PCR 分析表明，该突变导致外显子 3 的跳跃，导致异常转录本将外显子 2 连接到正常未翻译的外显子 4。产品的C端35个氨基酸被外显子4（Thr107LeufsTer56）编码的56个氨基酸取代，导致TCR-α链的重要跨膜结构域和胞质结构域丢失。患者在生命的最初几年出现反复感染、淋巴结肿大以及与 T 细胞功能障碍和正常体液免疫相关的生长障碍。一名儿童患有严重的疱疹和 EB 病毒感染。两个孩子都有免疫失调的证据，包括自身抗体和嗜酸性粒细胞增多。两人均接受了骨髓移植。流式细胞分析显示存在 CD3+ T 细胞，但这些细胞一致表达 TCR-γ/δ，很少或没有 TCR-α/β 表达。
Rawat et al.（2021）在 3 个非亲属印度父母所生的兄弟姐妹中，在 TRAC 基因的外显子 3 的最后一个核苷酸中鉴定出与 Morgan 等人鉴定的相同的纯合 G-to-A 转变（IMD7）。 2011）。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。TCR-α（TRA）位点的DNA重排分析显示出一种不寻常的模式，优先使用远端TRAV和TRAJ片段。TCR-β（TRB）位点没有表现出异常的基因重排模式。研究结果表明该地理区域存在创始人效应。
