肌营养不良，肢带，常染色体显性 1；LGMDD1

肌营养不良症，肢带，1E 型；LGMD1E
肌营养不良症，肢带，1D 型，前；LGMD1D，前

有证据表明常染色体显性肢带型肌营养不良症-1（LGMDD1）（以前的 LGMD1E）是由染色体 7q36 上 DNAJB6 基因（611332）的杂合突变引起的。

▼ 说明

常染色体显性肢带型肌营养不良症的特征是近端和/或远端肌肉无力和萎缩。发病年龄各不相同，可以从一岁到六十岁不等，但较晚发病的情况较少见。大多数患者表现为近端肌无力，并进展为远端受累，但有些患者可能表现为远端损伤。严重程度各不相同：表型更严重的患者可能会在几十年后失去行走能力，并伴有延髓和呼吸系统受累的面部无力。肌肉活检显示营养不良性变化，包括蛋白质聚集、肌原纤维变性和边缘空泡（Ruggieri 等人总结，2015）。

常染色体显性肢带型肌营养不良症的遗传异质性

其他形式的常染色体显性LGMD包括LGMDD2（608423），以前是LGMD1F，由染色体7q32上的TNPO3基因（610032）突变引起；LGMDD3（609115），原LGMD1G，由染色体4q21上的HNRNPDL基因（607137）突变引起；LGMDD4（618129），以前是LGMD1I，由染色体15q15上的CAPN3基因（114240）突变引起。

有关常染色体隐性 LGMD 的讨论，请参阅 253600。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，肢带型肌营养不良症被定义为“一种主要影响骨骼肌的遗传性疾病，导致因肌纤维损失而导致进行性、主要是近端肌无力。” 要被视为肢带型肌营养不良症的一种形式，必须在至少两个不相关的家庭中描述该病症，并且受影响的个体能够孤立行走，必须具有升高的血清肌酸激酶活性，必须在疾病过程中表现出肌肉成像的退行性变化，并且肌肉组织学发生营养不良变化，最终导致受影响最严重的肌肉出现终末期病理”（Straub et al., 2018）。

Straub 等人（2018）对 LGMD 的形式进行了审查、重新分类和/或重命名。提议的命名公式为“LGMD、遗传（R或D）、发现顺序（编号）、受影响的蛋白质。”

LGMD的几种常染色体显性遗传形式被重新分类：LGMD1A被重新分类为肌原纤维肌病（MFM3；609200）；LGMD1B被重新分类为Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD2；181350）；LGMD1C被重新分类为波纹肌病（RMD2；606072）。

之前指定为LGMD1H（613530）的形式，对应到染色体3p25-p23，没有被重命名或重新分类。

LGMD1D 符号以前用于表示一种疾病，后来发现与结蛋白相关性肌病（MFM1；601419）。根据第105届ENMC研讨会的报告，肢带型肌营养不良症定位到染色体7q的形式被命名为“LGMD1E”（Bushby和Beckmann，2003）。OMIM 早些时候将 7q 上的形式指定为 LGMD1D，但后来使用该符号表示 LGMD 和扩张型心肌病的一种形式，认为对应到 1 个家族中的染色体 6q；后来发现该家族的疾病定位于 2q35，并在 desmin 基因（DES;）中发现了致病突变。见125660.0008）。

▼ 临床特征

Schneiderman等人（1969）报道了一个患有缓慢进行性常染色体显性肢带型肌营养不良症的4代大家族。症状通常发生在三十岁左右，上肢和下肢肌肉无力，尽管大多数受影响的人回忆起儿童时期的行动迟缓和笨拙。大多数人仍能行走，但有两人七八十岁卧床不起。没有人面部受累。骨骼肌活检显示营养不良的变化，包括纤维大小、圆形纤维、空泡和带有泡状核的小嗜碱性纤维的变化。电子显微镜显示肌原纤维、层状体和致密粒状溶酶体样结构的局灶性变性和破坏。Pelger-Huet异常（PHA；169400）也在这个家族中分离，并被认为与肌营养不良症有联系。重组分数约为0.25，但lod分数仅为0.35。（后来发现Pelger-Huet异常是由核纤层蛋白B受体基因（LBR；600024）染色体1q42。）

使用Speer等人（1992）概述的LGMD诊断分类，Speer等人（1995）描述了2个常染色体显性LGMD家族。其中一个家族曾被Schneiderman等人（1969）报道过（家族1701）。当个体出现进行性近端腿部无力，伴有或不伴有近端手臂无力、踝关节深腱反射缺失以及肌酸激酶值升高时，即被认为受到影响。每个家庭至少有 1 名受影响成员的诊断评估记录了肌病过程。1701 家庭 15 名成员中，有 3 名患有中重度吞咽困难。

Servidei等人（1999）研究了一个意大利大家族，该家族的3代中有10人患有进行性神经肌病。该疾病的特点是从十几岁到五十岁出头发病，伴有远端腿部无力和萎缩，全身性肌肉无力，从远端到近端进展，面部和眼部肌肉不受影响，发声困难和吞咽困难，高弓足和反射消失，临床表现各异范围从亚临床肌病到严重致残的无力，以及肌电图的混合神经源性和肌病性异常。对 3 名受影响患者的肌肉活检进行了形态学、免疫细胞化学和超微结构研究。所有肌肉活检均显示纤维尺寸变化、潘酯酶阳性角纤维、轻度至重度纤维化以及大量边缘空泡。电镜未能证实包涵体肌病特有的核或细胞质丝状包涵体——参见包涵体肌炎（IBM; 147421）和野中肌病（NM；605820）--因此，免疫组织化学没有显示出检测过度磷酸化 tau 的 SMI-31 抗体呈任何阳性。

Ruggieri 等人（2015）提供了 Servidei 等人（1999）报告的家庭的后续情况。八名家庭成员，包括 7 名男性和 1 名女性，显然患有不可阻挡的进行性肌病。截至报告发布时，5 名患者还活着，年龄从 22 岁到 79 岁不等。肌肉无力和萎缩往往从远端开始，逐渐发展到近端肌肉以及面部和延髓肌肉，但眼外肌不受影响。特征包括构音困难、吞咽困难、发声困难和呼吸困难。所有患者均有上肢和下肢受累，5 例中有 3 例出现面部无力。最年轻的患者（22 岁）足背屈肌无力是唯一的症状。两名患者失去了行走能力。2 名老年患者的 MRI 显示下肢近端和远端肌肉脂肪浸润。肌电图显示肌源性模式，肌肉活检显示营养不良性变化，伴有边缘空泡。Ruggieri 等人（2015）注意到受影响的男性占主导地位，并假设存在性别影响。

Sandell等人（2010）报道了一个患有常染色体显性LGMD的芬兰4代大家族。发病年龄20岁至60，除1例外均出现爬楼梯困难；1 例患者出现跑步速度缓慢。所有患者均表现出骨盆带受累程度比肩带更严重，导致步态蹒跚，8 名患者中有 3 人在 69 岁、45 岁和 43 岁时没有肩带体征。除了一名 80 岁的患者外，所有人都可以走动。部分患者有轻度小腿肥大。没有人出现挛缩、吞咽困难、构音障碍、呼吸问题或心脏受累。大多数患者血清肌酸激酶和肌病肌电图升高。肌肉活检显示肌病变化，如纤维尺寸变化、萎缩纤维、轻度至中度纤维化、脂肪组织、边缘空泡和内部细胞核。一些活检显示细胞质蛋白内含物，电子显微镜显示肌原纤维解体，伴有丝状内含物和 Z 盘流。

Hackman 等人（2011）报道了另外 4 个芬兰家庭患有成人发病、缓慢进展的常染色体显性 LGMD。表型是同质的，在四岁到六岁之间骨盆带肌肉无力，随后累及肩带，并在八岁的时候出现明显的行走困难。肌肉活检显示肌病和/或营养不良特征以及肌原纤维崩解和接近自噬泡的管丝状包涵体。一些患者有轻度小腿肥大，但没有心脏或呼吸系统受累。1 名患者患有构音障碍，2 名患者患有吞咽困难。

Harms et al.（2012）报告了2个无亲属关系的LGMD1E家族。第一个是一个白人家庭，其中有 5 个人从 40 岁开始出现肢带无力。这种疾病表现为爬楼梯或从地板上站起来困难。在 2 名患者中，股四头肌受到的影响小于腿筋。没有人出现心脏、肺部或延髓受累。这种疾病缓慢进展，但大约 20 年后需要轮椅。3 名患者的骨骼肌活检显示慢性肌病，伴有边缘空泡、纤维大小变化和内部细胞核。免疫染色显示多纤维中TDP43（605078）和DNAJB6阳性积聚；一些内含物位于液泡周围和内部。血清肌酸激酶升高，肌电图呈明显肌病改变。来自非裔美国人家庭的三名患者患有远端为主的肌病，发病年龄为 18 至 35 岁。无力从下肢开始，通常表现为绊倒，但在大约 20 至 40 年后发展到手和腿近端，失去行走能力。没有心脏或肺部受累。

Couthouis et al.（2014）报道了一个患有常染色体显性LGMD的美国家庭。详细报告了两名患者。先证者在高中毕业后不久就出现了进行性下肢近端肌肉无力，在三十多岁的时候需要使用拐杖，在五十多岁的时候需要使用轮椅。他还患有上肢无力和椎管狭窄。体格检查显示肩部和臀部肌肉无力，以及手固有肌和深指屈肌无力。他有轻度呼吸困难和睡眠呼吸障碍，但心脏检查正常。骨骼肌活检显示纤维尺寸显着变化，散在的纤维带有边缘空泡，以及神经源性萎缩特征的角萎缩纤维。患者的儿子报告称，童年时期跑步缓慢，近端肌肉无力，这在青少年时期变得明显。28 岁时体检显示近端肌肉无力和萎缩程度大于远端肌肉无力和萎缩，对下肢的影响大于对上肢的影响。心脏检查正常。

Ruggieri et al.（2015）报道了4例无亲属关系的散发性LGMD1E患者。其中三人的表型更为严重，在 6 至 16 岁时出现进行性严重肌无力，影响上肢和下肢的近端和远端肌肉，并导致 30 至 40 岁时丧失行走能力。一些患者出现挛缩和轻度呼吸系统受累。大多数患者出现近端肌肉无力，但有 1 名患者出现远端肌肉无力。没有人出现面部肌肉无力或延髓症状。肌肉活检显示营养不良的特征，包括内部细胞核、纤维直径的极大变异、坏死、再生和脂肪替代。最常见的发现是具有嗜碱性边缘的肌浆空泡。免疫定位显示，DNAJB6 染色出现在细胞核边缘、纤维细胞质中以及空泡纤维的表面和细胞质内含物中。TDP43和p62（SQSTM1；601530）共定位于肌浆内含物和液泡中，具有可变的细胞内分布。

Zima et al.（2020）报告了一个匈牙利家庭两代中有 4 名成员患有 LMDD1。该男性先证者从 31 岁时开始出现缓慢进展的爬楼梯困难和行走笨拙的症状。57 岁时，他因爬楼梯和使用公共交通工具困难而受到功能限制。他没有呼吸系统、延髓或心脏受累。他的父亲和他父亲的双胞胎兄弟也有类似的症状，发病年龄在40岁左右。每个人的肌肉无力都进展缓慢，20 年后需要使用助行器。先证者的姐姐在 62 岁时没有症状，但进行了肌肉活检和肌肉 MRI，结果表明该疾病的症状较轻。鉴于这个家族的表达性存在差异，男性比女性受到的影响更严重，作者提出了 LGMDD1 的表达是否可能受到性别影响的问题。

肢带型肌营养不良症的早期报告

Bacon 和 Smith（1971）报道了一种迟发性家族性肌营养不良症，其特征为肢带型。De Coster等（1974）描述了一个患有迟发性肢带型肌营养不良症的家族，该家族有6名同胞，共3代，有9名男性。描述了 II 型肌纤维的变化。他们认为这与其他报道的营养不良不同。Henson等人（1967）以及Heyck和Laudahn（1969）描述了一种仅限于女性的显性肢带型肌营养不良症。

Espir 和 Matthews（1973）描述了两个兄弟患有他们所说的“股四头肌肌病”。其中一个的所有 3 个女儿都有轻度受累。患者在成年后出现大腿肌肉严重疼痛，随后出现下肢近端无力。临床上，大腿显示出股四头肌萎缩的岛状肥大，并且膝反射消失。在后期阶段，从萎缩斑块突出的显着肥大区域使股四头肌呈现出惊人的不寻常外观。该疾病表现出相对良性的病程，晚期累及骨盆带和手部肌肉。作者没有发现完全相同的案例的报道。

▼ 临床管理

Daniele 等人（2007）对各种形式的 LGMD 的治疗策略进行了回顾，包括正在进行的基因治疗研究。

▼ 遗传

Speer等（1995）报道的LGMD1E在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Speer等（1999）报道了染色体7q上常染色体显性肢带型肌营养不良症的一个新位点的鉴定。5 个家庭中有两个提供了证据支持与该地区的联系；其中1个家族由Schneiderman等人（1969）报道（家族1701），另一个家族由Speer等人（1995）报道（家族1047）。D7S3058 的最大 2 点 lod 分数分别为 2.63，D7S427 的最大 2 点 lod 分数分别为 3.76。侧翼标记将新的 LGMD1 基因座置于 D7S2423 和 D7S427 之间，多点分析稍微偏向于 D7S2546 和 D7S2423 跨越的 9-cM 间隔。5 个家族中的 3 个，包括 Chutkow 等人（1986）报道的一个（家族 383），似乎与染色体 7 上的这个新基因座无关，从而在 LGMD1 诊断分类中建立了进一步的异质性。

Sandell等人（2010）通过对芬兰常染色体显性成年发病LGMD家族进行全基因组连锁分析，发现染色体7q36上一个6.4-Mb的区域存在连锁（D7S1823的lod评分为3.76），该区域与Speer识别的区域重叠等人（1999）。

在另外 4 个患有成人起病缓慢进展常染色体显性 LGMD 的芬兰家庭中，Hackman 等人（2011）将 LGMD1E 基因座细化至 D7S3037 和 7q36 端粒之间的 3.4 Mb 区域。

遗传异质性

Chutkow et al.（1986）报道了一个患有慢性进行性肢带型肌营养不良症的家族，该病以常染色体显性遗传模式遗传。这家人从西西里岛巴勒莫地区移民到美国。发病时间为二至六十，髋部带受累先于肩带受累。面部肌肉未受影响。大多数肌酸激酶升高，肌肉活检显示萎缩、脂肪替代、纤维分裂、纤维化和自噬空泡。在Chutkow等人（1986）报道的家系中，Speer等人（1999）排除了与染色体7q36的连锁。

▼ 分子遗传学

Harms 等人（2012）在患有常染色体显性肢带型肌营养不良症 1E 型白种人家族的受影响成员中，发现了 DNAJB6 基因（F93L；F93L）的杂合突变。611332.0001）。该突变是通过全基因组外显子组捕获和下一代测序来鉴定的。对另外 13 名患有类似疾病的先证者进行 DNAJB6 基因测序，发现了第二个突变（P96R；611332.0002），患有常染色体显性肌病的非裔美国家庭的受影响成员。DNAJB6 是 HSP40/DNAJ 分子配体蛋白家族的成员，可保护客户蛋白在蛋白质合成过程中或细胞应激期间免受不可逆聚集。

Sarparanta等人（2012）在9个LGMD1E家族的受影响成员中鉴定出DNAJB6基因中的4种不同的杂合突变（611332.0001、611332.0003-611332.0005）。其中五个家族具有芬兰血统（Sandell et al., 2010 和 Hackman et al., 2011）并携带相同的突变（611332.0003）。Speer等人之前曾报道过另外两个家族（1995，1999）。患者肌肉的电子显微镜显示 Z 盘肌原纤维崩解和自噬性边缘空泡。在蛋白质积累中检测到 DNAJB6 及其已知配体 MLF1（601402）和 HSPA8（600816）。然而，DNAJB6 更多地出现在蛋白质积累的外围，这与在肌节蛋白病中看到的更明显的共定位形成鲜明对比。其中三个突变导致高度保守的残基被 phe93 替换为 leu（F93L）。体外功能表达研究表明，突变延长了DNAJB6的半衰期，将这种效应延伸到野生型蛋白，并降低了DNAJB6的保护性抗聚集作用。这些突变显示出由 DNAJB6 的细胞质亚型特异性介导的显性毒性作用。抗聚集功能受损可能会导致蛋白质质量控制受损和其他蛋白质的积累。DNAJB6被发现与伴侣辅助选择性自噬（CASA）复合体的成员相互作用，包括肌原纤维肌病（MFM6；612954）相关蛋白BAG3（603883）。研究结果表明，LGMD1E 是由伴侣功能缺陷介导的，导致肌节结构维持不充分或错误折叠的肌节蛋白清除缺陷。

在一个患有 LGMD1E 的美国家庭的受影响成员中，Couthouis 等人（2014）在 DNAJB6 基因中发现了杂合 F89I 突变（611332.0005）。Couthouis 等人（2014）指出，这与 Sarparanta 等人（2012）发现的突变相同。单倍型分析确定该突变在2个家族中孤立出现，表明它可能是一个突变热点。

在一个患有 LGMD1E 的大家族的受影响成员中，最初由 Servidei 等人（1999）报道，Ruggieri 等人（2015）在 DNAJB6 基因中发现了一个杂合错义突变（F100V；611332.0006）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。对 63 名散发类似疾病的患者进行 DNAJB6 基因直接 Sanger 测序，发现 4 名患者存在新生杂合突变（611332.0003；611332.0007-611332.0009），占该群体的 6.4%。尽管没有进行直接功能研究，但所有突变都会影响保守的 G/F 结构域。有一些证据表明基因型/表型相关：近端 G/F 突变与近端肌病相关，而远端 G/F 突变与远端发病的肌病相关。预计突变会以不同方式影响 G/FJ 相互作用。

Zima等人（2020）通过对一个晚发、轻度、缓慢进展型LGMDD1的匈牙利家系进行外显子组测序，发现了DNAJB6基因的杂合错义突变（F91V；611332.0010）。作者指出，之前涉及 phe91 残基（611332.0007 和 611332.0008）的突变与更严重的疾病相关。

▼ 动物模型

Bengoechea等人（2015）发现，表达Dnajb6b亚型中LGMD1E相关的DNAJB6 F93L突变（611332.0001）的转基因小鼠由于严重的肌肉无力而早期致死，而Dnajb6a亚型突变的小鼠在1年后不受影响。受影响小鼠的肌肉活检显示突变体 Dnajb6b 在 Z 盘中定位、肌原纤维解体、结蛋白和角蛋白内含物以及 RNA 结合蛋白的异常肌浆蛋白聚集。

▼ 历史

Servidei等人（1999）通过对意大利空泡神经肌病家系的292个微卫星标记进行全基因组连锁分析，最初发现了该疾病与染色体19p13连锁的证据。标记 D19S894 处的最大 2 点 lod 得分为 2.23。Sangiuolo 等人（2000）通过使用从关键区域分离的一组 11 个新型微卫星标记进行单倍型分析，将疾病位点缩小到 250 kb 的间隔。然而，Ruggieri 等人（2015）利用 Servidei 等人（1999）报道的家系中的连锁分析和外显子组测序，鉴定出染色体 7q36 上 DNAJB6 基因的突变（参见分子遗传学），从而表明最初的连锁关系到 19p13 是不正确的。