ARTS 综合症; ARTS
精神发育迟滞、X染色体连锁、综合症、艺术类型；MRXSARTS
共济失调，致命的 X 染色体连锁，伴有耳聋和视力丧失
精神发育迟滞，X染色体连锁，综合征18；MRXS18
有证据表明 Arts 综合征（ARTS）是由染色体 Xq22 上 PRPS1 基因（311850）的功能丧失突变引起的。
PRPS1功能缺失突变，导致酶活性降低，也可引起X染色体连锁隐性Charcot-Marie-Tooth病-5（CMTX5; 311070）和X染色体连锁deafness-1（DFNX1; 304500）。Arts 综合征、CMTX5 和 DFNX1 之间存在相当大的表型重叠，并且家族内变异取决于性别、X 失活率、残留酶活性和其他因素。在这三种疾病中，男性往往比女性受到更严重的影响，尽管一些女性可能表现出严重的特征。这些疾病最好被认为代表了一个表型谱（Almoguera 等人总结，2014 年；Synofzik 等，2014）。
另一种等位基因疾病，PRPS 相关痛风（300661），是由 PRPS1 酶活性增加引起的。一些受影响的患者还出现神经系统症状，包括感音神经性耳聋。
▼ 说明
Arts 综合征是一种 X染色体连锁疾病，其特征为智力低下、早发性肌张力低下、共济失调、运动发育迟缓、听力障碍和视神经萎缩（de Brouwer et al., 2007）。易受感染，尤其是上呼吸道感染，可能导致过早死亡。
▼ 临床特征
Arts et al.（1993）描述了一种在X染色体连锁隐性遗传模式下，在一个家族的3代12个男孩中出现的一种导致儿童早期死亡的疾病。表现为早发性软弱、共济失调、易感染（尤其是上呼吸道感染）、耳聋，后来出现四肢无力和反射消失。尽管有 1 名男孩在 12 岁时还活着，但已有 11 名男孩在 5 岁之前死亡。幸存的男孩夜间需要通气，并因视神经萎缩而几乎失明。在唯一一位可以在尸检中检查中枢神经系统（CNS）的患者中，发现脊髓后柱几乎完全没有髓磷脂。在女性携带者中，成年早期的听力障碍似乎是一个特征。
Kremer 等人（1996）指出，Arts 等人（1993）报道的 12 名男孩中，有 11 名男孩 6 岁前死于感染。年龄最大的患者当时16，因视神经萎缩几乎失明，住在一家视觉和智力障碍机构中。临床体征表明后柱、周围运动和感觉神经元以及第二和第八脑神经和/或神经核受损。除了感知性听力损失之外，共济失调性双瘫、伸肌足底反射、张力减退以及反射亢进或反射减弱也被认为是杂合状态的特征。Kremer 等人（1996）注意到与 Schmidley 等人（1987）（301790）报道的家族的表型相似性。
Moran等人（2012）报道了一名小男孩，其具有包括Arts综合征和PRPS1超活性在内的复杂表型。他患有发育迟缓、肌张力低下、反射消失、运动神经病、感音神经性听力损失和 Chiari I 畸形。实验室研究显示血清尿酸增加和尿次黄嘌呤增加与 PRPS1 超活性一致，但他没有痛风。此外，他还出现反复感染，并在 27 个月时因感染而过早死亡，这与 Arts 综合征相符。一位有类似症状的舅舅在 2 岁时死于肺炎。
临床变异性
Synofzik et al.（2014）报道了一个具有多种 PRPS1 缺陷表现的德国家庭，表明该疾病可以表现为一系列连续的临床特征，即使在同一家庭内也是如此。先证者是一名 36 岁男性，患有长期的 Arts 综合征，包括自出生以来的语前听力损失、视神经萎缩导致的进行性视力丧失、儿童时期反复感染以及迟发性共济失调。他在16岁时出现了轻度智力低下、认知障碍和行为异常，并能够完成学业，但后来他的认知能力低于青少年阶段。他有攻击性行为，挫折耐受力低，并且有婴儿期倒退行为，成年后需要被送入收容机构。脑成像显示轻度小脑和顶叶皮质萎缩。神经传导研究显示，与血清肌酸激酶升高相关的显着性轴突感觉运动神经病，与 CMTX5 一致。先证者42岁的姐姐仅有语前听力损失，无神经功能障碍症状，与DFNX1一致；然而，她的脑部核磁共振检查也显示小脑和顶叶萎缩。这些同胞的母亲在 66 岁时没有听力缺陷或神经功能障碍。所有 3 个人的血清尿酸均正常。遗传分析发现PRPS1基因存在错义突变（Q277P；311850.0019）在女性中是杂合的，在男性先证者中是半合子。先证者的红细胞 PRPS1 活性未检测到，其姐妹的红细胞 PRPS1 活性降低，而母亲的红细胞 PRPS1 活性正常。姐妹中 X 染色体失活的情况极其严重（94%；6%），但在母亲中仅适度偏斜（80%；20%）。
▼ 测绘
Kremer等人（1996）利用连锁分析将Arts综合征表型的基因定位于DXS1231和DXS1001之间的Xq21.33-q24，最大lod得分为6.97。他们指出，编码蛋白脂质蛋白（300401）的基因位于该区域，该基因编码中枢神经系统的2种髓磷脂蛋白，应被视为该疾病的候选基因。然而，在该基因的蛋白质编码部分没有发现突变。
de Brouwer et al.（2007）通过荷兰家系和澳大利亚家系的连锁分析，将候选基因定位到Xq22.1-q24。
▼ 分子遗传学
de Brouwer et al.（2007）利用来自患有 Arts 综合征的荷兰家族的 2 个先证者的成纤维细胞的寡核苷酸微阵列表达谱，发现 PRPS1 基因（311850）的表达水平降低。PRPS1的测序发现了2个不同的错义突变，荷兰家族的L152P（311850.0011）和澳大利亚家族的Q133P（311850.0012）。这两种突变都会导致 PRPS1 活性丧失，这一点通过分子模型的计算机模拟和对患者红细胞和成纤维细胞的体外酶测定表明了这一点。PRPS1 的功能获得性突变导致 PRPS 相关痛风（参见 300661）。PRPS1 的功能丧失突变可能会导致嘌呤生物合成受损，尿液中检测不到的次黄嘌呤和患者血清中尿酸水平降低也证实了这一点。De Brouwer等（2007）提出，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）治疗理论上可以具有补充低水平嘌呤的治疗功效。一项涉及两名受影响的澳大利亚兄弟的临床试验正在进行中。De Brouwer等人（2010）报道了澳大利亚两兄弟患有Arts综合征的初步结果，结果显示他们的病情有所改善。
Moran et al.（2012）在一位具有Arts综合征和PRPS1超活性的复杂表型患者中，检测到PRPS1基因第4外显子（V142L；V142L；311850.0017）。母亲和祖母都是突变杂合子。分子模型预测，这种取代会破坏参与抑制 PRPS1 的变构位点，从而获得酶功能，也会破坏 ATP 结合位点，从而导致酶功能丧失。患者成纤维细胞显示正常的 PRPP 合成酶活性，而红细胞显示酶活性丧失，这表明 V142L 突变对蛋白质活性的影响取决于细胞类型。Moran et al.（2012）假设增殖细胞中存在功能获得效应，而有丝分裂后细胞中存在功能丧失效应。该报告指出，PRPS1 错义突变可导致一系列连续的特征，从进行性非综合征性舌后听力障碍到尿酸过量、神经病变和复发性感染，具体取决于受影响的功能部位。
