增殖和凋亡转换因子 PROTEIN 15; PEA15
星形胶质细胞中富含磷酸蛋白，15-KD
糖尿病患者富含磷酸蛋白；PED
乳腺转化基因 1，小鼠，同源物；HMAT1
MAT1, 分子, 同源物
HGNC 批准的基因符号：PEA15
细胞遗传学定位：1q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:160,205,384-160,215,372（来自 NCBI）
▼ 说明
PEA15 是一种普遍表达的 15-kD 蛋白，具有广泛的抗凋亡功能。PEA15凭借其死亡效应结构域（DED），与其他含有DED的蛋白结合，阻止死亡诱导信号复合物的形成，并抑制半天冬酶级联的激活（参见CASP3；600636）（Trencia 等人总结，2004）。
▼ 克隆与表达
星形胶质细胞参与多种功能，包括糖原的储存和支持神经元的迁移和分化。它们表达膜受体，使它们能够响应细胞外信号。受体的激活会引发一系列事件，例如刺激蛋白激酶和随后靶蛋白的磷酸化。Araujo 等人（1993）在星形胶质细胞中鉴定出一种独特的 15-kD 蛋白质，它以非磷酸化形式和 2 个逐渐磷酸化的形式存在。这种蛋白质被他们称为 PEA15，含有蛋白激酶 C（PKC；PKC；例如，176960），是PKC的内源性底物。
Bera等（1994）分离出小鼠Mat1基因，发现其可以转化NIH 3T3细胞和乳腺上皮细胞系TM3。Hwang等人（1997）指出，小鼠Mat1的人类同源基因HMAT1基因（GenBank L37385）已被克隆。他们表示，在正常乳腺上皮细胞和肿瘤细胞系中检测到了 2.5 kb HMAT1 转录物；其在乳腺癌细胞系中的表达水平高于正常乳腺上皮细胞。
Estelles et al.（1996）克隆了两种形式的豌豆15 cDNA，它们的3-prime UTR长度不同；这些可能代表由替代多聚腺苷酸化产生的转录本。作者发现较长的 Pea15 cDNA 的 3-prime UTR 包含 Mat1 原癌基因序列。他们提出Mat1 cDNA是Pea15基因的部分序列并且不编码蛋白质。对大鼠组织的 Northern 印迹分析揭示了 2 个 Pea15 转录本，它们在中枢神经系统中大量表达，而在外周组织中表达水平较低。Estelles et al.（1996）还鉴定了两种形式的人类PEA15 cDNA（GenBank X86809），它们是与小鼠Pea15 cDNA相对应的。对人脑提取物的 Northern 印迹分析检测到了两种 PEA15 转录物。人类和小鼠 3-prime UTR 之间的几个区域具有超过 90% 的同一性。推导的 130 个氨基酸的人类和小鼠 PEA15 蛋白具有 96% 的相同性。Danziger et al.（1995）表明Pea15蛋白与微管共定位。
▼ 基因功能
Condorelli等人（1998）利用差异显示技术，鉴定了II型糖尿病（125853）患者组织中与非糖尿病个体相比表达发生改变的基因，克隆了编码PEA15的cDNA，并将其命名为PED（“糖尿病中富含磷蛋白”）普遍表达的 2.8 kb PED mRNA 在 II 型糖尿病患者的成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织中过度表达。II 型糖尿病组织中 15-kD PED 磷蛋白的水平也升高。作者证明，将 PED cDNA 转染到分化的 L6 骨骼肌细胞中会增加葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1；138140）作用于质膜，抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运和细胞表面葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4；138190）。通过阻断 PKC 活性可以逆转这些影响。
Wolford等（2000）证明PEA15基因与皮马印第安人的II型糖尿病无关。
Ramos 等人（1998）利用表达克隆，在筛选中鉴定出 PEA15，该筛选旨在分离防止 Ras 抑制整联蛋白激活的 cDNA。作者得出结论，PEA15 通过被显性失活形式的 R-Ras（165090）阻断的途径来抑制 MAP 激酶下游的抑制。共转染实验表明，缺乏DED的PEA15突变体无法逆转Ras对整联蛋白激活的抑制。
Kitsberg et al.（1999）研究了PEA15的表达是否参与星形胶质细胞免受TNF有害作用的保护（191160）。Kitsberg et al.（1999）通过体外实验确定PEA15与另外2种含有DED的蛋白FADD（602457）和半胱天冬酶-8（CASP8；601763），已知是 TNF 凋亡信号传导的顶端转换因子。Kitsberg等人（1999）利用同源重组产生了PEA15缺失小鼠。基于对 PEA15 敲除小鼠的原代星形胶质细胞培养物的分析，他们得出结论：PEA15 表达可保护星形胶质细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。
Formstecher et al.（2001）报道PEA15通过结合ERK并阻止其在细胞核中的定位来阻断ERK（见601795）依赖的转录和增殖。在转染细胞中，PEA15的表达阻断了ERK MAP激酶磷酸化和激活转录因子ELK1（311040）的能力。Formstecher等（2001）得出结论，PEA15对ERK信号传导的影响是由于PEA15与ERK的结合并抑制其在细胞核中的积累。Formstecher et al.（2001）在 PEA15 中鉴定了一个核输出序列，该序列是将 ERK 锚定在细胞质中所必需的。他们得出结论，PEA15 可以通过调节 ERK MAP 激酶的亚细胞定位来重定向 MAP 激酶信号传导的生物学结果。
Trencia et al.（2004）确定OMI（HTRA2；HTRA2；606441）介导的PEA15降解。OMI 是一种线粒体膜间丝氨酸蛋白酶，通过细胞凋亡刺激从线粒体释放。在正常条件下，OMI 不会与来自 HeLa 细胞的 PEA15 共沉淀。然而，细胞暴露于紫外线 C 辐射会导致 OMI 的胞质重新定位、OMI 与 PEA15 的相互作用以及 PEA15 降解。药物抑制OMI丝氨酸蛋白酶活性或过表达PEA15可降低细胞对紫外线的敏感性 C. Trencia等（2004）得出结论，OMI胞质释放诱导的半胱天冬酶非依赖性细胞死亡是由PEA15降解介导的。
Ricci-Vitiani et al.（2004）发现人神经祖细胞（NPC）缺乏CASP8的表达，而CASP8的缺乏提供了对DR配体诱导的细胞凋亡的抵抗力。即使存在诱导 CASP8 表达的炎症细胞因子，DR 也无法在原始神经细胞中产生死亡信号。CASP8 的外源表达不会触发 DR 诱导的 NPC 细胞凋亡，这表明，除了 CASP8 的缺失之外，NPC 还具有第二种机制来保护它们免受 DR 诱导的细胞死亡。进一步的分析发现，NPC 中 PEA15 的高表达是另一种保护水平，因为 PEA15 定位于死亡诱导信号复合物并阻断 CASP8 的招募和激活。
Vaidyanathan et al.（2007）表明PEA15增强核糖体S6激酶-2（RSK2或RPS6KA3）的激活；300075）通过以浓度依赖性方式增加其与ERK的关联。PEA15 增加 RSK2 活性和 CREB 介导的转录，并且该过程受到 PEA15 磷酸化的调节。佛波酯刺激 Pea15-null 小鼠淋巴细胞导致 Rsk2 激活受损，但外源性 Pea15 表达可以挽救这种激活。Vaidyanathan 等人（2007）得出结论，PEA15 作为支架增强 RSK2 的 ERK 激活，并且该活性受到 PEA15 磷酸化的调节。
▼ 基因结构
Wolford 等人（2000）确定 PEA15 基因包含 4 个外显子，横跨约 10.2 kb 的基因组 DNA，上游侧有潜在表达的 Alu 元件，下游侧有 H326 基因。
▼ 测绘
Condorelli等人（1998）通过使用PEA15 EST生成的STS进行辐射杂交作图，将人类PEA15基因定位到标记D1S2635和D1S484之间的染色体1q21-q22。Hwang et al.（1997）通过荧光原位杂交将HMAT1基因定位到1q21.1。
