锌指蛋白 423；ZNF423
锌指蛋白 423，小鼠，同源物；ZFP423
OLF1/EBF 相关锌指蛋白；奥阿兹
KIAA0760
HGNC 批准的基因符号：ZNF423
细胞遗传学定位：16q12.1 基因组坐标（GRCh38）：16:49,487,524-49,859,279（来自 NCBI）
▼ 说明
ZNF423定位于纤毛过渡区，也参与DNA损伤修复（Chaki et al., 2012）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（1998）通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 ZNF423，并将其命名为 KIAA0760。推导的 1,206 个氨基酸蛋白与大鼠 Olf1/Ebf 相关锌指蛋白具有显着相似性。RT-PCR ELISA检测到在脑、肺、骨骼肌和卵巢中高表达，在心脏、肝脏、肾、胰腺、脾和睾丸中中度表达。
Hata等人（2000）鉴定出一种30-锌指蛋白，他们称之为OAZ，作为一种DNA结合因子，与SMADs（见601595）相关，响应骨形态发生蛋白-2（BMP2；112261），形成转录激活爪蟾中胚层和神经发育的同源基因调节因子Xvent-2的复合物。人类 OAZ 预计是一种 1,224 个氨基酸的蛋白质，含有 BMP 信号模块，该模块由 2 簇指状物形成，分别结合 SMAD 和 Xvent-2 BMP 响应元件。此前，OAZ 被认为是大鼠嗅上皮和淋巴细胞发育中 OLF1/EBF 的转录伴侣（Tsai 和 Reed，1997），OAZ 通过与 BMP 信号模块分离的指簇在转录中发挥这一作用。Hata等人（2000）表明OAZ是一种核蛋白。在成人组织中，Northern 印迹分析在脑、肺、骨骼肌、心脏、胰腺和肾脏中检测到 7.5 kb OAZ 转录物，但在肝脏或胎盘中未检测到。在心脏和骨骼肌中也检测到了 5.5-kb OAZ 转录物。对其他人体组织的分析显示，OAZ 在主动脉、卵巢、垂体、小肠、胎儿大脑、胎儿肾脏和成人大脑中表达，特别是在黑质、延髓、杏仁核、丘脑和小脑中。Hata et al.（2000）提出，BMP-SMAD 和 OLF 途径对 OAZ 的相互排斥使用说明了多锌指蛋白在发育过程中信号转导中的双重作用。
▼ 测绘
Nagase等（1998）通过辐射杂交分析将ZNF423基因定位到染色体16。Alcaraz等（2006）指出小鼠Zfp423基因定位到染色体8。
▼ 基因功能
Gupta 等人（2010）将锌指蛋白 Zfp423 鉴定为在前脂肪与非前脂肪成纤维细胞中富集的因子。非成脂NIH 3T3成纤维细胞中Zfp423的异位表达强烈激活Ppar-γ（PPARG；601487）在未分化的细胞中，并允许细胞在允许的条件下进行脂肪细胞分化。短发夹 RNA 介导的 3T3-L1 细胞中 Zfp423 表达的减少减弱了前脂肪细胞 Pparg 的表达，并降低了这些细胞的分化能力。此外，Zfp423缺陷小鼠胚胎中棕色和白色脂肪细胞的分化均显着受损。Zfp423 部分通过放大 BMP 信号通路来调节 Pparg 表达，这种效应依赖于 Zfp423 的 SMAD 结合能力。Gupta等人（2010）得出结论，他们的研究确定Zfp423是前脂肪细胞测定的转录调节因子。
Chaki等人（2012）利用酵母2-杂交分析表明，人ZNF423与定位于纤毛过渡区的CEP290（610142）直接相互作用。ZNF423与DNA损伤反应蛋白TIP60（KAT5；601409）、SC35（SRSF2；600813）、CEP164（614848）以及NPHP10（SDCCAG8；613524）位于永生化人视网膜色素上皮细胞的核灶处。与对照细胞相比，小鼠 P19 细胞中 Znf423 的敲低导致辐射敏感性增加。这些发现表明 ZNF423 在 DNA 损伤反应信号传导中发挥作用，并表明 DNA 损伤反应缺陷可能在肾痨相关纤毛病中发挥作用。
张等人（2015）观察到皮肤被金黄色葡萄球菌感染后，前脂肪细胞快速增殖，真皮脂肪层扩张。Zfp423（nur12）小鼠或给予 Pparg 抑制剂的小鼠中观察到，脂肪生成受损导致感染增加。这种宿主防御功能是通过脂肪细胞产生Camp（600474）来介导的，因为抑制脂肪生成会降低cathelicidin的表达，并且Camp缺失小鼠的脂肪细胞失去了抑制细菌生长的能力。张等人（2015）得出结论，脂肪细胞产生的抗菌肽是防止皮肤金黄色葡萄球菌感染的重要因素。
▼ 分子遗传学
通过对 2 名患有肾痨-14（NPHP14；NPHP14；614844）表现为婴儿期肾病、小脑蚓部发育不全、反位，Chaki et al.（2012）鉴定出ZNF423基因纯合突变（P913L；604557.0001）。预计该突变会导致功能丧失。另外 96 名 Joubert 综合征患者中的 2 名（JBTS19；参见614844）被发现携带杂合ZNF423突变（604557.0002和604557.0003）。在细胞研究中，杂合突变对蛋白质功能产生显性负效应。Chaki et al.（2012）提出，在中心体和 DNA 修复信号传导中具有双重作用的蛋白质功能丧失可能会导致细胞周期检查点控制的紊乱，这对胚胎发生期间和随后的组织过程中的祖细胞存活不利维护。
▼ 动物模型
在大型化学诱变筛选中发现的 nur12 小鼠具有共济失调步态和小脑发育不全，包括蚓部发育不全。Alcaraz等人（2006）通过定位克隆确定nur12是由小鼠Zfp423基因外显子4的无义突变引起的，导致胼胝体缺失、海马体缩小以及小脑畸形。 Dandy-Walker综合征患者（220200）。在小脑内，Zfp423 在脑室和外部生发区均表达。Zfp423的缺失导致外部生发层（尤其是中线附近）颗粒细胞前体的增殖减少，以及心室区源性神经元和伯格曼胶质细胞的异常分化和迁移。Alcaraz et al.（2006）得出结论，ZNF423对于大脑发育中神经元和神经胶质前体的发育模式是必需的，特别是在中线结构中。
Cheng and Reed（2007）发现Znf423 -/- 小鼠表现出严重的小脑缺陷，并在大约4周后死亡。在发育中的嗅上皮中，Znf423 在新分化的嗅觉受体神经元中表达，敲除 Znf423 会减少成熟嗅觉神经元的数量，因为细胞凋亡增加，嗅球轴突投射受损。在 Znf423 持续过度表达的小鼠中，他们发现嗅觉神经元成熟受阻，并且未成熟和成熟嗅觉神经元基因表达模式受到干扰。Cheng和Reed（2007）得出结论，ZNF423参与调节嗅觉神经元从分化到成熟的转变的发育开关。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 肾病 14
ZNF423、PRO913LEU
2名土耳其同胞，由近亲结婚生，患有肾结核-14（NPHP14; 614844）表现为婴儿期肾病、小脑蚓部发育不全和反位，Chaki et al.（2012）在ZNF423基因的外显子5中鉴定出纯合的2738C-T转变，导致pro913到leu（P913L） ）在锌指 21 和 22 之间高度保守的残基进行替换，可能会导致功能丧失。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的，在超过 270 个对照或外显子组变异服务器数据库中均未发现。Chaki 等人（2012）将这些患者称为患有 NPHP 相关纤毛病，尽管存在小脑蚓部发育不全。
.0002 朱伯特综合症 19
ZNF423，1-BP DEL，1518C
一名冰岛 Joubert 综合征 19 患者（JBTS19；见614844）表现为多囊肾病、Leber先天性黑蒙、小脑蚓部发育不全，Chaki et al.（2012）鉴定出ZNF423基因第5外显子中杂合1-bp缺失（1518delC），导致移码、提前终止（Pro506fsTer43），以及去除几个对于与其他因素相互作用很重要的锌指。该患者没有同胞，父母 DNA 无法用于研究。在超过 270 个对照或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。体外细胞表达研究表明，该突变降低了有丝分裂指数并产生显性失活效应。截短还消除了 ZNF423 与 PARP1（173870）的相互作用。
.0003 朱伯特综合症 19
ZNF423、HIS1277TYR
在一名表现为多囊肾病、视网膜变性、小脑蚓部发育不全和围产期呼吸异常的 JBTS19（见 614844）患者中，Chaki 等人（2012）在 ZNF423 基因的外显子 9 中发现了杂合的 3829C-T 转换，导致末端锌指结构域中高度保守的残基被 his1277 替换为 tyr（H1277Y），这对与其他因子的相互作用很重要。该患者没有同胞，父母 DNA 无法用于研究。在超过 270 个对照或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。体外细胞表达研究表明，H1277Y 突变降低了有丝分裂指数并产生显性失活效应。该突变还抑制 ZNF423 的多聚化。
