色素性视网膜炎 3；RP3

色素性视网膜炎 15；RP15
锥杆退化，X染色体连锁
杂合子女性中伴有视网膜反射的脉络膜视网膜变性

有证据表明视网膜色素变性-3（RP3）是由染色体 Xp11 上的 RPGR 基因（312610）突变引起的。

RPGR基因突变还可引起X染色体连锁锥杆营养不良（CORDX1; 304020）和伴有耳聋和鼻呼吸系统感染的色素性视网膜炎综合征（300455）。

▼ 说明

X染色体连锁色素性视网膜炎（XLRP）是一种严重的遗传性视网膜变性，主要影响视杆细胞（Demirci et al., 2002）。它通常会导致早发性夜盲症和周边视力丧失，常常导致患者在 30 至 40 岁时法定失明。在RP3中，受影响的男性具有严重的表型，而携带者女性则表现出广泛的临床特征，从完全无症状到严重的RP（Jin等，2007）。据信，RPGR 基因的突变约占 XLRP 的 70%（Vervoort et al., 2000）。

有关色素性视网膜炎遗传异质性的讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

Falls 和 Cotterman（1948）描述了脉络膜视网膜变性的 X 染色体连锁形式，其与其他类型的区别在于杂合子女性中存在绒毡层样视网膜反射（一种明亮、闪烁、金色、斑片状的外观，在视网膜周围最引人注目）黄斑）但无视力缺陷。

Curtis 和 Blank（1989）研究了一个家庭，其中一名女性携带者具有不寻常的绒毡层反射，黄斑具有“敲打的金属外观，带有闪闪发光的斑块”。数据支持这样的结论：伴有绒毡层反射的色素性视网膜炎是一种孤立的疾病。实体。

Keith等人（1991）描述了一个半合子临床变异极大的澳大利亚大家族：1名成员具有典型的视杆-视锥细胞病，3名具有视锥-视杆细胞模式，1名仅在黄斑区有肉眼可见的变化，但显示ERG 中的低电位。Keith等人（1991）通过对报告病例史的研究得出结论，临床变异是X染色体连锁色素性视网膜炎的一个共同特征。

McGuire等人（1995）研究了一个5代美国家庭的31名成员，其中包括7名受影响的女性和5名受影响的男性。所有 5 名受影响的男性均表现出弥漫性视网膜萎缩，伴有圆形色素鹅卵石团块、视神经萎缩、苍白并伴有颞部缺损，以及近视。三名年轻男性在 7 个月和 11 岁时首次接受测试时，视网膜电图无法记录，视野严重狭窄。7 名受影响女性中的 6 名在 14 年内接受了多次评估。这 6 名患者中，有 5 名的视网膜电图范围从无法记录到锥体隔离 ERG 正常值的 80%，以及杆体隔离 ERG 范围从不可记录到正常值 45%。两名受影响的女性有中度异常的视网膜电图，14 年后变得无法记录或几乎无法记录。在这两个个体中，赤道区域出现弥漫性视网膜萎缩，并伴有细颗粒状色素。存在轻度非进行性近视。McGuire等（1995）发现他们研究的XLRP家系的临床表型与X染色体连锁优势一致，在雌性中表达较温和且变异较多。

Souied et al.（1997）描述了9个表现出X染色体连锁遗传模式的家系，共有28个受影响的男性和34个受影响的女性。这些家庭中的女性符合色素性视网膜炎的诊断标准。男性的发病延迟，中心视力一直保留到40至45岁。与 RP3 位点的连锁已得到证实，但 SSCP 和 RPGR 基因的序列分析表明没有突变。后来发现这 9 个家族中有 4 个在 RP3 位点上有突变（Rozet et al., 2002）。

Grover 等人（2000）评估了 XLRP 携带者视力障碍的进展情况。他们描述了就诊时的视网膜表现与随后恶化程度之间的关系。他们对 27 名 XLRP 携带者进行了视力、视野和视网膜电图的跟踪，并描述了从 0 级（正常）到 3 级（弥漫性改变）4 个级别的眼底表现。他们发现，就诊时仅具有绒毡样视网膜反射（1级）的XLRP携带者比具有周边视网膜色素沉着的携带者更有可能保留视觉功能。Grover 等人（2000）得出的结论是，这些数据对于为这些携带者的视力预后提供咨询是有用的。

Demirci 等人（2002）指出，McGuire 等人（1995）和 Mears 等人（2000）研究的 RP15 家族中受影响的男性据报道有早期锥体受累，其中一名患者的诊断来自Vervoort et al.（2000）的系列是“可能的”X染色体连锁锥体营养不良。Demirci et al.（2002）提出，这些患者可能代表由 RPGR 突变引起的广谱视网膜疾病的中间表型。

Sandberg et al.（2007）测量了两个大队列的视力、视野和视网膜电图（ERG）丧失率，其中一个是由于 RPGR 基因突变而导致的 XLRP 患者（312610），另一个是常染色体遗传性遗传病患者。由于 RHO 基因突变而导致 RP 显性（见 180380）。携带 RPGR 突变的患者 Snellen 视力丧失率是携带 RHO 突变的患者平均损失率的两倍多。RPGR 突变患者的法定失明中位年龄比 RHO 突变患者年轻 32 岁。法定失明主要是由于 RPGR 患者视力丧失和 RHO 患者视野丧失造成的。RPGR 患者视力丧失似乎与中心凹变薄有关。

Birch等（2015）比较了频域光学相干断层扫描（fdOCT）内段椭球区（EZ）边缘过渡区与视野内其他位置的视野灵敏度逐年下降情况。 44 名 RP3 患者。EZ 边缘内侧和外侧的灵敏度分别以 0.84 和 0.92 dB/年的速度下降，而黄斑和中周边的灵敏度分别以 0.38 和 0.61 dB/年的速度下降。Birch et al.（2015）得出结论，RP3患者的EZ边缘是相对健康的视网膜和相对退化的视网膜之间的过渡区。

Comander等人（2015）在一项针对242名X染色体连锁RP女性携带者（其中一半携带RP2或RP3）的研究中发现，大多数携带者的视觉功能轻度或中度下降，但很少成为法定失明。在大多数情况下，可以通过 ERG 测试来识别专性携带者。XLRP 携带者 ERG 振幅和随时间的衰减率平均是受影响男性的一半，与随机 X 失活的里昂假说一致。

▼ 遗传

Jin等（2007）报道了一个经遗传分析证实具有RP3的3代日本家族（312610.0011）。先证者未受影响的母亲是该突变的体细胞性腺嵌合体的专性携带者。该突变是在外胚层组织（包括毛囊、毛干和颊细胞）的基因组 DNA 中发现的，但在淋巴细胞等中胚层组织中却没有发现。Jin等人（2007）提出，突变发生在母亲早期胚胎发育过程中的单个祖细胞中，性腺和外胚层组织均源自该祖细胞，并且该突变随后遗传给了她的子孙。

▼ 细胞遗传学

Francke et al.（1985）研究了一位患有3X染色体连锁疾病的男性患者（“患者BB”）：伴有细胞色素b（-245）缺乏的慢性肉芽肿病（CGD；306400）和麦克劳德红细胞表型（300842），杜氏肌营养不良症（DMD；310200）和色素性视网膜炎。证明了 Xp21 部分的非常微妙的间隙缺失。患者基因组中缺少一种 DNA 探针，证明这是一种缺失而非易位。这些发现表明 CGD、DMD 和 RP 的紧密聚类与单独的连锁数据不一致，这表明 McLeod 和 CGD 接近 Xg，而 DMD 和 RP 彼此相距 15 cM，远离 Xg（也许至少55厘米）。Francke等人（1985）对这种差异至少提出了4种可能的解释。一种建议是，该缺失包含一个可能影响细胞膜成分的单一缺陷，并导致随后的几种疾病。Kunkel et al.（1985）绘制了该患者缺失的DNA片段图谱（参见MAPPING）。

▼ 测绘

Kunkel等人（1985）开发了一种克隆纯合子或半合子染色体缺失患者中缺失的特定DNA片段的方法。他们将该方法应用到了 Francke 等人（1985）报道的 Xp 微小间质缺失患者的 DNA 中。

Ott et al.（1990）将RP3位点定位到Xp21.1-p11.4处DXS1110标记与OTC位点（300461）之间小于1,000 kb的染色体间隔。

Keith et al.（1991）发现，在他们的澳大利亚大家族中，半合子临床变异性极大，RP 基因座位于 Xp21 处 L128 的远端。

Fujita等人（1996）分析了来自一个明显爱尔兰血统的美国大家族的27个X染色体连锁RP个体，使用17个多态性标记进行连锁分析。XLRP 与 Xp21.1 中标记的分离与 RP3 亚型一致。在 1 例 RP3 患者中发现了接近 DXS1110 的重组（标记 DXS8349 和 M6 之间），该突变位点位于 Francke 等（1985）报道的 BB 患者 DXS11110 着丝粒约 40 kb 处的缺失断点之外。

McGuire et al.（1995）将一种X染色体连锁锥杆变性RP15对应到Xp22.13-p22.11区域。Mears 等人（2000）在对一位女性成员进行临床重新评估后，将 McGuire 等人（1995）家族的疾病重新对应到 Xp21.1-p11.4 上的 19.5-cM 区间。这个新区间与 RP3 和 CORDX1（304020）位点重叠。

▼ 分子遗传学

Meindl等人（1996）通过在不相关的X染色体患者中鉴定出2个小的基因内缺失以及高度保守的残基中的2个无义和3个错义突变，提供了RPGR基因（312610）内的功能丧失突变与RP3有关的证据。连锁RP。

在McGuire等人（1995）报道的一名受影响的家庭成员中，Mears等人（2000）检测到RPGR基因（312610.0013）的外显子ORF15处有从头插入；该外显子已被Vervoort et al.（2000）鉴定，他们发现它是一个突变热点。在患有严重视锥杆变性的家族中鉴定出 RPGR 突变表明，RPGR 突变可能涵盖比之前在“典型”色素性视网膜炎中认识到的更广泛的表型谱。

Souied等人（1997）报道的9个XLRP家族中有4个家族，Rozet等人（2002）发现了RPGR基因外显子ORF15的突变。Rozet et al.（2002）还报道了另外5个受影响的家庭，其ORF15发生突变。所有 7 个已识别的突变预计都会产生截短的蛋白质。Rozet et al.（2002）指出，与受影响的男性相比，受影响的女性的发病年龄延迟（分别为20至40岁和10至20岁）。

Demirci et al.（2006）报道了一名患有RP和双侧Coats样血管病变的16岁男孩（见300216），他们在该男孩中发现了RPGR基因突变（312610.0024）。该突变在家族中与 RP 分离，但其他家族成员（包括 2 名受影响的男性患者和 3 名专性携带者女性）的临床表现与典型的 X 染色体连锁隐性 RP 一致。由于先证者是唯一患有 Coats 样 RP 的家庭成员，Demirci 等人（2006）认为可能涉及其他遗传和/或环境因素。

Banin et al.（2007）在来自以色列“半显性”X染色体连锁色素性视网膜炎家庭的受影响个体中，其中强制性女性携带者表现出高度近视、低视力、视野狭窄和视网膜电图振幅严重降低。）鉴定出RPGR基因的突变（G275S；312610.0003）。作者指出，Roepman 等人（1996）先前在两个不相关的丹麦家庭中鉴定出这种突变的专性携带者没有视觉不适，视网膜功能正常至轻微下降。以色列家系的疾病相关RPGR单倍型与两个丹麦家系的不同，表明G275R突变在不同的X染色体背景下孤立出现了两次。遗传分析排除了偏斜的 X 失活模式、染色体异常、扭曲的 RPGR 表达水平和 3 个候选基因的突变作为女性携带者疾病严重程度差异的原因。Banin等人（2007）提出，与RPGR相关的一个或多个额外基因可调节严重受影响携带者的疾病表达。

Branham等人（2012）对214名单纯性视网膜退行性疾病男性患者（其中185名患有RP，29名患有视锥/视杆营养不良（COD/CORD））的男性患者进行了RPGR和RP2基因突变的筛查。他们在 32 名（15%）患者中发现了致病突变。4 名 COD/CORD 患者的 RPGR 基因的 ORF15 突变热点存在突变。RP患者中，RP2突变3例，RPGR突变25例（其中ORF15区域23例）。Branham et al.（2012）得出的结论是，他们的结果证明了 RPGR 突变对视网膜变性，特别是单纯性 RP 的显着贡献。他们建议应将 RPGR 视为筛选患有视网膜变性的孤立男性的第一级基因。

Nishiguchi等人（2013）鉴定出一名患有色素性视网膜炎的日本男性患者，其睫状基因NEK2（604043.0001）存在移码突变杂合，但已知的RP相关RPGR基因（312610.0026）也携带移码突变。 Vervoort et al.（2000）之前曾将RP描述为X染色体连锁RP的充分原因；对斑马鱼的研究表明，RPGR 等位基因与 NEK2 基因座反式相互作用，加剧了光感受器缺陷。

▼ 基因型/表型相关性

Comander等（2015）在45个RP3家族的女性携带者中发现，RPGR ORF15突变的女性视功能往往比RPGR外显子1至14突变的女性更差。

▼ 群体遗传学

Buraczynska et al.（1997）指出RP3是X染色体连锁色素性视网膜炎最常见的遗传亚型。

Vervoort et al.（2000）发现72%的XLRP患者存在RPGR突变，其中20%位于外显子1至14，80%位于外显子ORF15富含嘌呤的重复序列中。这表明至少 11% 的 RP 推荐可能是由该位点引起的。

Bader等（2003）筛选了58个德国XLRP家族，发现RP2（300757）突变占8%，RPGR突变占71%，从而证实了RP3亚型的高频率。

▼ 命名法

Inglehearn 和 Hardcastle（1996）要求 McGuire 等人（1995）将这种疾病称为 X染色体连锁显性。他们指出，在 20 世纪 60 年代出现了一个共识，即所有 X染色体连锁 RP 谱系中的女性携带者在仔细检查时表现出一些症状是很常见的，并且杂合子中严重程度的高水平家族内变异也很常见。当时的结论是，没有理由将 X 染色体连锁 RP 分为显性、中间和隐性三种形式，应该简单地称为“X染色体连锁 RP”。 Inglehearn 和 Hardcastle（1996）指出从临床或遗传角度区分 McGuire 等人（1995）家族的疾病与 RP6（312612）的疾病的不确定性。

Daiger等人（1996）在对Inglehearn和Hardcastle（1996）的答复中指出，“地图不是领土”，即名称和符号只是对实际表型或实际基因的简写引用。。“为了更有用，”他们继续说道，“名称应该与基础实体具有合理的关系，但名称本身不能替代实际的临床和遗传细节。”参考 RP15 的 X 染色体连锁优势，他们指出，“由于所有带有拟议致病基因的女性都会受到影响，因此这种疾病在传统意义上是‘显性’，”但他们同意术语“显性”和“隐性” \' 可能会产生误导。他们还指出，虽然 RP15 有可能实际上是 RP6，但两者的表型是不同的，“克隆一个或多个基因将解决这个问题。”

▼ 历史

在杂合子X染色体连锁隐性视网膜色素变性伴金属光泽眼底反射的大型亲缘分离中，Nussbaum et al.（1985）发现与DXS7可测量的连锁（最大lod = 2.5 at theta = 0.125）。这与其他形式的 X染色体连锁色素性视网膜炎（XLRP）紧密相关的 RFLP 相同（Bhattacharya et al., 1984）。95% 的概率限制使得这些发现可能表明这些临床上不同形式的 RP 的等位性。对其他 RFLP 的研究将这种形式的 RP 置于 Xp 上 DXS7 的远端。

Musarella et al.（1987）发现X染色体连锁RP和OTC（300461）的一种形式与Xp21处的匿名DNA标记754紧密连锁（间隔=约6 cM；lod = 大于 3.0）。Chen et al.（1987）和Wirth et al.（1987, 1988）也发现RP的一种形式与OTC有密切的联系。Denton等人（1988）对3个大谱系进行了连锁研究，研究了X染色体连锁RP的形式与杂合子中特征性绒毡层反射的分离。发现与 OTC 非常密切的联系（lod = 10.463 at theta = 0.01）。因此，RP 的形式可能就是这里所说的 RP3。它也是 BB（患有 RP、杜氏肌营养不良症、慢性肉芽肿病和 McLeod 综合征的男孩）中可能被删除的基因座（Francke 等，1985）。

在另一个具有X染色体连锁遗传性视网膜色素变性和金属光泽的杂合子携带者中，Musarella等人（1989）再次发现与Xp21标记位点OTC和DXS206密切连锁。Musarella等人（1990）通过对20个X染色体连锁RP家族进行异质性检验的多点连锁分析得出结论，第二个X染色体连锁RP基因座可能位于Xp21.3处距离DXS28近端8.5 cM处。Chen et al.（1989）同样发现了 Xp 上 2 个不同 RP 位点的证据。在一个家族中，他们发现疾病位点是DXS7的着丝粒，而在另一个家族中，它是DXS7的端粒。Dahl 等人（1991）在 3 个瑞典家族中的 1 个中证明 RP 基因座对应到与 OTC 相同的位置，因此代表 RP3。在另外 2 个家族中，与 OTC 的联系被排除。