变形杆菌综合症
手脚部分巨人症、痣、偏侧肥大和大头畸形
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椭圆形变形综合症，包括
有证据表明变形杆菌综合征与染色体 14q32.3 上 AKT1 基因（164730）的体细胞激活突变嵌合相关。
▼ 说明
变形综合征是一种高度变异的严重疾病，表现为身体部位不对称和不成比例过度生长、结缔组织痣、表皮痣、脂肪组织失调和血管畸形。具体特征包括脑样结缔组织痣、四肢瘦弱、脂肪瘤和肺囊肿。有些患者可能有智力障碍并伴有面部畸形。深静脉血栓形成很常见，是一个重要的危险因素。变形杆菌综合征的许多特征与其他过度生长综合征有重叠（Turner et al., 2004；科恩评论，2014）。
Cohen（2014）详细回顾了变形杆菌综合征的临床特征、诊断和治疗问题。
部分作者（Zhou et al.（2000, 2001）；Smith et al., 2002）报道了与 PTEN 基因（601728）种系和组织特异性体细胞突变相关的“Proteus 样”综合征，该基因在 Cowden 综合征（CWS1）中发生突变；有关这些患者的讨论，请参阅 158350。
▼ 临床特征
Wiedemann 等人（1983）描述了 4 个不相关男孩的“新”综合征，包括手和/或脚部分巨人症、痣、偏侧肥大、皮下肿瘤、大头畸形或其他颅骨异常，以及可能的加速生长和发自内心的情感。作者认为这种疾病属于先天性错构瘤疾病的范畴，并且“无疑是由基因决定的”，可能是一种常染色体显性遗传疾病。他们将这种综合症命名为希腊神普罗透斯（Proteus），即“多形体”，他可以随意改变自己的形状以避免被捕。Wiedemann等人（1983）认为Temtamy和Rogers（1976）报道的患者以及Graetz（1928）的患者可能患有这种疾病。该疾病可能与 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征（149000）、奥利尔病（166000）和 Maffucci 综合征（614569）相混淆。Burgio和Wiedemann（1984）发现皮肤改变为乳头状表皮痣。
Costa等（1985）报道2例；两人均患有腹部和盆腔脂肪增多症。其中一名 7 岁男孩在 3 岁时被发现患有结膜皮样瘤。6 岁时，因急性腹痛而进行剖腹手术，结果显示右髂窝脂肪增多和扭曲坏死的肠系膜脂肪可能是疼痛的原因。注意到与 Bannayan-Zonana 综合征（见 158350）和线性皮脂痣综合征（163200）的一些相似之处。Costa等人（1985）指出，其中10名患者出生时父亲的平均年龄为30岁（范围23至40岁），可能没有显着升高。
Happle（1986）指出，病变遵循 Blaschko 的路线，并认为其原因是通过嵌合体存活的显性致死基因。他对Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征（163200）和McCune-Albright综合征（174800）也提出了这种机制。（该假设在后一种情况下得到了证明。）通过与正常胚胎的嵌合来拯救致命基因型（Bennett，1978）是这种遗传模式的实验模型。
Viljoen等（1987）、Clark等（1987）和Malamitsi-Puchner等（1987）分别报道6例、11例和1例。所有人都强调脂肪增多症是一个特征。Malamitsi-Puchner 等人（1990）对最初由 Malamitsi-Puchner 等人（1987）报告的严重受影响的儿童进行了随访。他们发现手术后组织发生了惊人的过度生长。此外，患者是一名4.5岁的儿童，患有睾丸恶性肿瘤。
Viljoen等人（1987）提到，手术切除淋巴管、脂肪或血管瘤成分很困难，并且会导致难看的疤痕和疤痕疙瘩。Viljoen等人（1988）描述了6名患者的Proteus综合征的皮肤表现。所有患者的脚底皮肤均明显肥厚，作者认为这是该综合征的一个独特特征。3 名患者出现大面积表皮痣和线状黄斑病变，伴有色素脱失和色素沉着过度。对受影响的足底皮肤进行光学显微镜观察，发现基底细胞的细胞质伸长。Samlaska等（1989）报告了一个典型病例，回顾了34个报告病例，均为散发病例。
Beluffi等人（1990）报道了一例盆腔脂肪增多症，并演示了利用CT扫描来揭示盆腔脂肪增多症。Hotamisligil 和 Ertogan（1990）描述了一名 9 个月大女孩的病例，除其他特征外，椎旁和臀部区域有软组织肿块，严重累及椎管，皮肤色素沉着过度，表皮角化过度。身体的左半部分。双脚和左手均出现巨指，左手第三和第四指出现并指。肾性尿崩症首次在变形杆菌综合征中被描述。
尽管变形杆菌综合征被认为是一种散发性先天性疾病，但一些报告表明存在家族遗传。Goodship等人（1991）提出了一个可能的Proteus综合征父子遗传的病例。儿子患有颅骨偏肥大、淋巴管瘤、脂肪瘤和表皮痣。父亲小时候曾从右脸切除了一个巨大的淋巴管瘤。有人提出父亲是马赛克的可能性。Kruger 等人（1993）观察到一名男孩患有轻度变形杆菌综合征，而其母亲的症状非常轻微。精神正常的儿子左侧上唇和脸颊轻度肥大，该区域模仿表达受损，左臂肥大，左中指部分巨人症，左上腹部皮下大肿胀临床和超声检查为脂肪瘤。母亲面部不对称，右下颊肥大，该区域的模仿表达能力受损。母亲和儿子的上胸部都有“明显的静脉标记”。
Skovby等人（1993）报道了2名患者，他们说明了Proteus综合征中脊柱受损可能发展的两种方式：椎骨异常或肿瘤浸润。一名患者的椎管狭窄是由成角型脊柱后侧凸引起的；另一种情况是脊髓旁胸腔内血管脂肪瘤浸润导致脊髓受压。
Cohen（1993）报道了两个支持体细胞嵌合体概念的异常病例。1例患者胸腹部巨大结缔组织痣布满，颅骨骨质增生。另一名患者发现线状疣状表皮痣、球上皮样瘤和骨质增生。无四肢、指趾肿大，足底面正常。Cohen（1993）还回顾了变形杆菌综合征的选择性方面，包括罕见肿瘤、肺和肾异常、脑畸形以及颅面骨骼异常生长的类型。
Smeets et al.（1994）报道了一名出现局部变形病综合征的患者。主要发现包括颅骨、面部骨骼和下颌骨的多处骨质增生。此外，患者还患有巩膜肿瘤。这些观察结果被解释为支持体细胞镶嵌假说。
Gordon et al.（1995）观察了2名出现肿瘤的Proteus综合征患者。1 号患者可能患有间皮瘤，但不能完全排除甲状腺乳头状癌；该患者在 5 岁时在睡眠中突然死亡，尸检时发现乳头状肿瘤，很可能是间皮起源，累及膈肌下表面并浸润到肌肉组织、大网膜内、骨盆区域、腹腔内。阴囊和一些肠系膜淋巴结内。患者 2 患有双侧卵巢浆液性囊腺瘤，并在 6 岁 3 个月大时发现核异型性。进行了右侧卵巢卵巢切除术；注意到右侧输卵管的侵犯。提供了变形杆菌综合征中罕见肿瘤的列表。
Lacombe 和 Battin（1996）描述了 2 个无关的儿童在出生时被诊断为患有孤立性巨指（155500）。随访检查显示两例均出现偏侧肥大。1名4岁儿童，女性，发现3个背侧血管瘤。这两名患者的症状均更符合变形杆菌综合征的诊断标准。
Ceelen 等人（1997）描述了一名患有普罗透斯综合症的男子，他从马上摔下来后导致脾脏肿大破裂。Biesecker 等人（1998）描述了他们对 18 名转诊诊断为变形杆菌综合征的患者的经验。发现脾脏增生是一个表现。18例中有2例脾脏肿大，另一例患者已知患有变形杆菌综合征且无症状性脾肿大。还观察到胸腺增大。变形杆菌综合征经常与偏侧增生混淆。Biesecker等人（1998）描述了一种不同的半侧增生亚型，定义为静态或轻度进行性半侧增生和多发性脂肪瘤。
De Becker 等人（2000）描述了一名变形杆菌综合征患者的眼部表现，并回顾了已发表病例的眼部表现。Hodge et al.（2000）描述了一名患有变形杆菌综合征的 10 岁男孩，其表现为心包积液，并被发现患有低 γ 球蛋白血症，伴有 IgG 和 IgA 特异性缺乏，并伴有肺炎球菌和肺炎球菌特异性抗体水平低下。 B 型嗜血杆菌多糖和全身淋巴细胞减少症。目前尚未发现这种免疫缺陷的原因，因此作者认为它可能代表了变形杆菌综合征的一个迄今为止未被认识的特征。
Gilbert-Barness等（2000）报道了一名罕见的Proteus综合征患者，其表现包括多发性脑膜瘤、多小脑回和脑室周围异位。双眼均有球上囊性病变。视网膜显示弥漫性紊乱，伴有结节性神经胶质增生、视网膜色素异常、慢性视乳头水肿和视神经萎缩。其他异常包括进行性颅骨、下颌、上颌和耳道骨质增生、表皮痣和智力缺陷。四肢比例匀称，手脚正常。
Slavotinek等（2000）报道了3例Proteus综合征患者因肺栓塞突然死亡。第一位患者在12岁时被诊断出患有Proteus综合征，患有静脉曲张、门静脉血栓、右髂静脉闭塞和反复肺栓塞。25岁时，他死于肺栓塞。第二名患者是一名9岁男性，在家中倒地身亡。尸检显示死因是与深静脉血栓相关的肺栓塞。第三名患者是一名17岁女性，因鼻窦炎住院治疗，突然死亡。尸检显示有大量肺栓塞，但未发现深静脉血栓。Slavotinek et al.（2000）建议，接受外科手术的患者应对凝血功能进行评估，并确定是否需要进行抗血栓预防。
Cohen（2001）回顾了至少 17 例报告的变形杆菌综合征过早死亡病例，并建议患有这种疾病的患者和/或其家人应让其医疗保健提供者意识到深静脉血栓形成和肺栓塞的风险。
Biesecker（2001）回顾了一名 5 岁患者的 Proteus 综合征。
Mackay等（2002）报道了一名患有Proteus综合征的12岁男孩，表现为明显腹胀和严重顽固性便秘。轴向 T1 加权 MRI 显示弥漫性高信号组织，典型的脂肪围绕和分隔肠袢。病变从左侧向后延伸至椎旁肌肉组织，使腰肌向前移位。在剖腹手术中，发现巨大的浸润性脂肪肿块包裹着左结肠，包括直肠。
Mohamedbhai等人（2002）报道了一名患有变形杆菌综合征的新生儿男性病例，其母亲在妊娠6周时摄入了米索前列醇（一种口服活性前列腺素），试图流产。
参见脑颅皮肤脂肪增多症（ECCL；613001），它与变形杆菌综合征有许多共同特征。
扁变形杆菌综合征
Happle（1999）建议将一种疾病命名为 elatoproteus 综合征，他认为这种疾病是 Proteus 综合征的反形式。他描述了一名 7 岁男孩，身体大面积出现部分脂肪发育不全和斑片状真皮发育不全。这些生长缺陷区域与许多变形杆菌综合征病例中描述的区域相似。然而，矛盾的是，他只有一些相当轻微的不成比例过度生长的损伤。外耳道骨质增生的存在被视为 Proteus 综合征的一个高度特征性体征（Cohen，1993；Smeets 等，1994）。Happle（1999）提出用以下方式解释这种不寻常的表型：“在导致变形杆菌综合征的（迄今为止未知的）基因座上，可能发生各种等位基因突变，导致体细胞组织过度生长。” 这种突变可以被称为 Pleioproteus 等位基因，这个术语源自希腊语“pleion”，意思是“加”。相反，相同的基因位点可能含有导致体组织生长缺陷的等位基因。这种突变可以被称为Elattoproteus等位基因，以希腊词“elatton”命名，意思是减。患有变形杆菌综合征的患者可能会表现出典型的过度生长，或者是苦变形杆菌和扁变形杆菌病变的混合，甚至是迄今为止尚未描述的孤立的扁变形杆菌表型。
▼ 诊断
Biesecker 等人（1999）回顾了 1998 年在美国国立卫生研究院举办的研讨会上制定的诊断标准、鉴别诊断和评估变形杆菌综合征患者指南的建议。一般标准建议作为诊断的强制性标准病灶呈马赛克分布、进行性病程和散发性发生。还提出了必要的具体临床表现以满足诊断标准。结缔组织痣是变形杆菌综合征的常见表现，尽管并非在所有病例中都存在，但几乎被认为是该综合征的特征。建议其他表现组合（例如表皮痣、不成比例的过度生长、特定肿瘤）满足诊断标准。
Turner et al.（2004）回顾了205例报道的变形杆菌综合征病例。只有97例（47.3%）被认为符合变形杆菌综合征的诊断标准；80例（39%）明显不符合标准；尽管28例（13.7%）具有提示Proteus综合征的特征，但临床数据不足以做出诊断。符合Proteus综合征标准的报告病例与非Proteus病例相比，过早死亡和其他并发症（脊柱侧凸、巨椎病、中枢神经系统异常、肿瘤、耳鼻喉科并发症、肺囊性畸形、牙科和眼科并发症）的发生率更高团体。符合标准的病例通常是男性，这对有关变形杆菌综合征的病因学和病理生理学的假设具有影响。Turner等（2004）建议修订Proteus综合征的诊断标准。脑状结缔组织痣（大脑表面可见的以深沟和回旋为特征的皮肤病变，在手和脚上可能很明显）被认为是特征性的。第二个十年之前发生的具体肿瘤包括卵巢囊腺瘤和腮腺单形性腺瘤。添加肺囊肿作为标准。
Cohen（2014）在一篇综述中提出了修改后的普罗透斯综合征的诊断标准，指出脑状结缔组织痣的存在是一个主要的诊断特征，尽管并非在所有患者中都发现。
鉴别诊断
Bialer等（1988）讨论了Proteus和Bannayan-Zonana综合征的鉴别诊断。在查阅文献时，他们发现 36 个患有普罗透斯综合征的家庭中有 2 个有近亲婚史。他们表示，以错构瘤为突出特征的综合征之间的重叠表明它们可能在病因学或发病机制上相关，可能涉及生长因子的异常分泌或异常的组织或组织对生长因子的反应。
▼ 遗传
Brockmann et al.（2008）报道了一对患有普罗透斯综合征的同卵 9 岁男性双胞胎。受影响的男孩表现出右腿和右脚产后进行性过度生长，单脚趾不对称进行性过度生长。他的右第四趾上有一颗小小的脑状结缔组织痣。表型轻微，但仍符合变形杆菌综合征的诊断标准。研究结果支持了这样的假设：这种情况是由导致嵌合体的合子后突变事件引起的。
▼ 分子遗传学
Lindhurst等人（2011）对来自6名变形杆菌综合征患者的11个DNA样本以及来自5名未受影响的父母和1名患者未受影响的同卵双胞胎兄弟姐妹各1个样本进行了外显子组测序，并在DNA中发现了一个激活的错义突变。 AKT1基因（E17K；164730.0001）来自 3 名患者的 7 个样本。使用定制的限制性酶测定证实了这种关联：总体而言，接受测试的 29 名变形杆菌综合征患者中，有 26 名（90%）携带突变（在 1 个或多个样本中检测到），阳性样本中突变 DNA 的比例范围从 1% 到大约 50%。Lindhurst et al.（2011）指出，突变等位基因的比例与总体临床严重程度或表型的具体表现之间没有关联；此外，他们的数据并没有表明这些患者在发育过程中的特定阶段出现突变。3 名典型变形杆菌综合征患者的样本突变呈阴性；作者指出，仅对这些患者的 2、1 和 3 个样本进行了分析，这些患者在临床上与突变阳性患者无法区分，因此这些样本很可能是偶然呈阴性的。Lindhurst等人（2011）指出，他们的发现支持了Happle（1987）早期提出的嵌合假说，后者认为皮肤受累分布不规则的偶发性疾病，例如变形杆菌综合征，可能是由于一种常染色体显性致死基因，仅在嵌合状态下才与生存相容。
排除研究
Barker等人（2001）没有在8名无关的经典变形杆菌综合征患者中发现PTEN基因突变。
Thiffault等人（2004）指出，对于Proteus综合征的遗传基础，最合理的建议是Happle体细胞嵌合假说（Happle，1999），尽管尚未报道候选基因中的体细胞突变。由于在诊断为变形杆菌综合征的患者中已鉴定出 PTEN 基因的种系突变，Thiffault 等人（2004）通过对基因组 DNA 直接测序 PTEN 或体细胞突变，从 6 名变形杆菌综合征患者中筛选了受影响和未受影响的组织。 GPC3（300037）基因。没有发现外显子突变，这表明 PTEN 和 GPC3 都不可能在这一系列病例中变形杆菌综合征的病因学中起主要作用。
▼ 动物模型
Lindhurst等人（2019）使用嵌合和镶嵌两种不同的方法生成了变形杆菌综合征模型，该模型内源性调节变形杆菌综合征变体E17K的镶嵌表达。通过这两种方法产生的小鼠都表现出人类变形杆菌综合征患者所见的典型过度生长类型，包括血管畸形、囊肿、增生和基质扩张，其中嵌合方法似乎比嵌合方法更成功。对嵌合变形杆菌综合征小鼠病变组织中 E17K 阳性细胞和 Akt 信号增强的鉴定表明，E17K 阳性细胞可能向邻近的 E17K 阴性细胞发出增殖信号，表明变形杆菌综合征变体以非细胞自主方式驱动过度生长。
▼ 命名法
尽管Wiedemann等人（1983）使这种综合征广为人知，但它之前已被Cohen和Hayden（1979）描述过。指定一个具有助记价值的名字也许是维德曼比科恩在使这种疾病引起普遍关注方面取得更大成功的原因。（而且，科恩和海登的报告发表在比维德曼的报告更不起眼的出版物上。） Cohen（1987，1988，1988）认为弗雷德里克·特里夫斯爵士的著名病人约瑟夫·梅里克（象人）患有普罗透斯综合征，而不是通常认为的神经纤维瘤病（162200）。
