波托茨基-卢普斯基综合征; PTLS
染色体 17p11.2 重复综合征
细胞遗传学定位：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:16,100,001-22,700,000
Potocki-Lupski 综合征（PTLS）是由染色体 17p11.2 重复引起的连续基因综合征。
另见史密斯-马吉尼斯综合征（SMS；182290），与染色体17p11.2的相互缺失相关，并表现出重叠的临床特征。
▼ 说明
Potocki-Lupski 综合征是一种发育障碍，其特征为肌张力低下、发育迟缓、智力低下、广泛性发育障碍和先天性异常。所有报告的病例都是零星发生的，对重排的亲本起源没有偏见。大多数重复的大小为 3.7 Mb，只能通过阵列比较基因组杂交（CGH）分析来识别。大约 60% 的 PTLS 患者存在染色体 17p11.2 微重复，与 SMS 中常见的复发性 3.7-Mb 微缺失相反（Shchelochkov 等人总结，2010）。
▼ 临床特征
Brown 等人（1996）描述了 2 名不相关的男性，其发育迟缓和与 17p11.2 重复相关的轻度畸形面部特征。使用单拷贝 DNA 探针确定重复区域的范围，并通过荧光原位杂交进行确认。Brown 等人（1996）提出了这是否是 Smith-Magenis 综合征缺失的倒数的问题。
Potocki 等人（2000）报道了 7 名不相关的患者，他们接受了发育迟缓的评估，他们在 SMS 中删除了同一区域的从头重复。临床特征包括轻度智力障碍、行为异常（例如注意力缺陷、多动症和自闭症）、身材矮小以及牙齿异常（例如咬合不正和牙齿拥挤）。两名患者面部畸形，呈三角形，人中光滑，腭高拱，额叶隆起，下颌和上颌发育不全。第三名患者患有粘膜下腭裂和悬雍垂双裂。然而，总的来说，这种表型没有短信删除综合征那么严重。
Potocki 等人（2007）对 10 名受试者的子集进行了系统的多学科临床评估，其中 1 名受试者具有当时发现的最小重复。除了发育迟缓、语言障碍和认知障碍外，PTLS 最常见的临床特征是肌张力低下、喂养不良和婴儿期发育不良、口咽吞咽困难、自闭症特征、阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停、结构性心血管异常、脑电图（脑电图）异常，远视。在 17p11.2 重复综合征中，超过 50% 的相互 SMS 缺失患者未观察到或很少观察到的特征，包括身材矮小、听力障碍、耳鼻喉科异常、眼科异常（如近视和虹膜错构瘤）、泌尿生殖系统异常。和/或肾脏异常、临床上显着的脊柱侧弯和高胆固醇血症。Potocki et al.（2007）提出，绝大多数PTLS患者表现出自闭症谱系障碍的特征。
Greco et al.（2008）报道了3名患有PTLS和染色体17p11.2从头重复的女孩。临床特征包括新生儿肌张力低下、发育迟缓和严重的语言发育迟缓。存在多种畸形特征，包括三角脸、小头畸形、三角头畸形、距离过远和人中扁平。常见特征包括宽鼻梁、内眦赘皮、斜视、大嘴、手部第三趾骨宽以及第一和第二脚趾之间的间隙增大。认知测试分别显示重度、中度和轻度智力障碍。与 Potocki 等人（2007）的研究结果相反，通过几种特定的诊断量表，这 3 个女孩都没有自闭症特征。
Franciskovich 等人（2020）对 37 名年龄 4 至 37 岁患有 PTLS 的个体进行了图表审查，以评估身材矮小的患病率和病因。37人中有9人身材矮小，生长激素（GH；139240）根据实验室检测，其中 2 人被诊断为缺陷症。接受测试的 8 名身材矮小患者中，有 6 名被发现骨龄延迟。9 名患者中有 5 名接受了 GH 治疗，其中 2 名患有 GH 缺乏症，所有 5 名患者的线性生长均得到改善。未接受 GH 治疗的患者身高仍低于 2 个标准差。其中一名生长激素缺乏症患者接受了脑部核磁共振检查，结果显示垂体较小，垂体后叶组织异位，垂体柄缺失。该患者还患有肾上腺功能不全和低血糖。Franciskovich 等人（2020）得出的结论是，生长激素缺乏是 PTLS 的一个临床特征，可伴有或不伴有低血糖和其他垂体异常，他们建议考虑对身材矮小的 PTLS 患者进行内分泌评估，而这些身材矮小并不是由于其他原因造成的喂养、胃食管反流或肌张力低下。
▼ 细胞遗传学
Potocki等人（2000）利用脉冲场凝胶电泳（PFGE）技术，在每一位经检查患有多种先天性异常和精神发育迟滞的患者身上鉴定出一个具有相同表观大小的独特连接片段。进一步的分子分析表明，17p11.2 的从头重复优先起源于父系，是由于侧翼重复基因簇之间的同源重组导致的不等交换引起的，并且可能代表 SMS 缺失的相互重组产物。
Potocki et al.（2007）报告了35名dup受试者的分子检测（17）（p11.2p11.2）。在这些受试者中，22 名具有“常见”重复（大约 3.7 Mb），13 名具有大小从 1.3 到 15.2 Mb 不等的非重复性重复，这是通过多个孤立的分子检测确定的。
张等人（2010）在 74 名 PTLS 患者中，有 2 名（2.7%）在染色体 17p11.2 上发现了罕见的复发性 5-Mb 重复，其中 35 名患者尚未在分子水平上进行表征。这种重复是 SMS 患者中罕见的 5-Mb 缺失的倒数（Shaw et al., 2004）。重复区域包含整个常见的 3.7 Mb 重复，并且 PTLS 患者没有表现出额外的临床特征。进一步分析表明，重复与相互的 SMS 相关缺失共享相同的重组热点，并且发生在最近描述的等位基因同源重组（AHR）热点相关序列基序附近。在Zhang等人（2010）研究的其余未表征的PTLS患者中，25例具有常见的3.7-Mb重复，8例具有非重复性重复，连续拷贝数增加的大小范围为0.41至13.3 Mb。8 个非重复重复中的 4 个（50%）具有与基于复制的机制相关的复杂 17p 重排。结合之前报道的共 74 例 PTLS 重复，Zhang 等（2010）得出结论，50 例（67.6%）有常见的复发性重复，2 例（2.7%）有不常见的复发性重复，22 例（29.7%）有非复发性重复。重复。因此，大约 70% 的 PTLS 重复是重复出现的，并且是通过 NAHR 机制发生的。染色体17p11.2上最小的重叠区域减少至125 kb，其中包括RAI1基因（607642），表明该基因主要负责表型。
Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。在 15 例病例中发现了 17p11.2 重复，没有对照，p 值为 0.0008，频率为每 1,050 例中 1 例。
▼ 诊断
Potocki et al.（2000）最初假设17p11.2重复的患者由于其较温和的表型而没有就医。然而，Potocki 等人（2007）的研究结果表明，这些患者可能患有严重的医学疾病以及神经行为异常，除了发育迟缓之外，这些异常可能直到婴儿期或儿童期后期才被认识到。Potocki et al.（2007）认为，由于传统细胞遗传学分析的局限性，大多数患者可能会逃避病因诊断。
▼ 发病机制
区域特异性低拷贝重复序列（LCR）之间的非等位同源重组（也称为“片段重复”）是与许多基因组疾病相关的 DNA 重排的主要原因（Stankiewicz 和 Lupski，2002）。染色体17的近端短臂LCR特别丰富，是4种基因组疾病的区域位点：腓骨肌萎缩症1A型（CMT1A；118220）；导致压力性麻痹的遗传性神经病（HNPP；162500）；史密斯-马吉尼斯综合征（182290）；和 17p11.2 重复综合征（Potocki et al., 2007）。
Shaw等人（2002）使用直接位于SMS常见缺失断点两侧的微卫星标记分析了14个SMS患者家族和6个具有相同区域重复的患者家族的单倍型。数据表明，染色体17p11.2的缺失及其相互重复是由非等位基因同源重组（NAHR）介导的不等减数分裂交叉引起的，非等位基因同源重组（NAHR）是通过近端和远端SMS重复之间的染色体间和染色体内交换事件发生的。似乎不存在与常见短信删除和相互重复相关的父母来源偏见。
Bi et al.（2003）报道了一个与常见的SMS删除和相互重复相关的重组热点，dup（17）（p11.2p11.2），证明了交叉事件的相互性，正如HNPP和CMT1A所证明的那样。
Liu et al.（2011）收集了 2 个患有相互基因组疾病、缺失相关的 Smith-Magenis 综合征和重复相关的 Potocki-Lupski 综合征的患者队列。通过评估 2 个队列的全部重排类型，Liu 等人（2011）发现，复杂重排（具有超过 1 个断点的重排）在拷贝数增加（17.7%）中比在拷贝数丢失中更普遍（2.3%），这一观察结果支持复制机制在复杂重排形成中的作用。有趣的是，对于非等位基因同源重组介导的重复重排，Liu et al.（2011）表明交叉频率与侧翼低拷贝重复序列（LCR）长度呈正相关，与LCR间距离呈负相关。为了解释这一点，他们提出异位染色体突触的概率随着LCR长度的增加而增加，并且异位突触是异位交叉的必要先兆。
▼ 命名法
Potocki-Lupski综合征是第一个描述的预测倒数微重复综合征，是Smith-Magenis综合征微缺失del（17）（p11.2p11.2）的同源重组倒数。由于细胞遗传学命名法在用于指代受影响的个体时可能很麻烦，Potocki et al.（2007）提出用同名“Potocki-Lupskisyndrome”（PTLS）来指代17p11.2微重复综合征。
▼ 动物模型
小鼠染色体 11 上与人类染色体 17 同线性的区域具有杂合重复 Dp（11）17 的小鼠体重不足，并表现出行为异常，例如情境恐惧调节受损（Walz et al.（2003, 2004）） 。Walz et al.（2006）制备了具有Dp（11）17等位基因和无效Rai1（607642）等位基因的复合杂合小鼠，从而产生正常的Rai1二体基因剂量。正常Rai1剂量挽救了杂合Dp（11）17小鼠中观察到的许多表型，包括体重正常化和行为部分正常化。尽管该区域其他 18 个左右基因的三体拷贝数发生了改变，但该表型得以挽救。Walz et al.（2006）得出结论，Rai1的重复导致Dp（11）17小鼠体重下降，并且Rai1是参与体重控制和复杂行为反应的剂量敏感基因。
Molina 等人（2008）发现 PTLS 小鼠模型 Dp（11）17/+ 再现了患者存在的一些身体和神经行为表型。与野生型小鼠相比，Dp（11）17/+雄性小鼠表现出正常的笼养行为，但处理过程中发声减少和筑巢行为减少。Dp（11）17/+小鼠还表现出焦虑增加，特定测试中的主导行为增加，对社交目标与无生命目标的偏好略有损害，以及对社交新奇事物的反应受损。这些行为被解释为代表人类的自闭症特征。与野生型相比，Dp（11）17/+小鼠在3月龄时体重和脑重量均较低，但转基因小鼠的脑重量占总重的百分比较高。基因表达阵列分析和 PCR 研究表明，转基因小鼠的海马体中包括 Rai1 在内的多个基因过度表达。数据还表明，影响行为的候选基因不仅包括大多数重复基因，还包括工程间隔两侧的正常拷贝基因。
