T框转录因子5；TBX5
T框 5
HGNC 批准的基因符号：TBX5
细胞遗传学定位：12q24.21 基因组坐标（GRCh38）：12:114,353,911-114,408,442（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
使用外显子陷阱分析对含有 Holt-Oram 综合征（HOS;）基因座的染色体 12q2 区间的基因组克隆进行分析。142900）（Terrett et al., 1994），一种影响心脏和四肢的发育障碍，Li et al.（1997）鉴定了Brachyury（T）家族的2个发育表达基因。这些基因共享一个共同的DNA结合基序（T框），并根据它们的同源物被命名为TBX3（601621）和TBX5。
Basson等人（1997）使用含有与HOS紧密连接的D12S129的粘粒，通过荧光原位杂交将HOS位点定位到12q24.1。他们同样从关键区域分离出一个与 TBX5 高度同源的基因，并在受影响的 HOS 家族成员中鉴定出 TBX5 的几个突变。TBOX 基因家族的成员充当转录因子，保守的 TBOX 结构域充当 DNA 结合结构域。除了心脏和前肢之外，小鼠 Tbx5 转录物还在生殖乳头、肺、咽和胸腔体壁中表达，这些组织在 HOS 患者中不受影响。Basson et al.（1997）评论说，这一观察结果可能表明人类TBX5的表达模式更受限制；或者，TBX5 单倍体不足对器官形态发生的影响可能因组织而异。
▼ 基因功能
Hiroi et al.（2001）发现TBX5与NKX2-5（600584）结合，协同促进心肌细胞分化。两者都直接结合编码心脏特异性利钠肽前体A型（NPPA）的基因的启动子；108780）串联，并且2个转录因子表现出协同激活。P19CL6细胞经1%二甲亚砜（DMSO）处理后，可有效分化为表达心脏特异性基因的跳动心肌细胞。Hiroi et al.（2001）发现过表达野生型Tbx5的P19CL6细胞系比亲本P19CL6细胞更早开始搏动，表达的心脏特异性基因更丰富，而表达G80R突变（601620.0004）的细胞系会导致严重的心脏缺陷HOS 中的轻微骨骼异常，未分化为跳动的心肌细胞。相反，导致上肢畸形但没有心脏异常的R237Q突变（601620.0003）激活Nppa启动子的程度与野生型TBX5相似。
Garg等人（2003）证明GATA4（600576）与TBX5相互作用，并表明GATA4中的错义突变G296S（600576.0001）消除了这种相互作用。相反，GATA4 和 TBX5 的相互作用被特定的人类 TBX5 错义突变破坏，导致类似的心脏间隔缺陷。Garg 等人（2003）得出结论，他们的结果表明 GATA4 是人类心脏间隔缺陷的遗传原因，可能是通过它与 TBX5 的相互作用实现的。
Murakami et al.（2005）发现TAZ（WWTR1；300394）是一种有效的 TBX5 反式激活剂。TAZ与TBX5相关，并通过与组蛋白乙酰转移酶p300（EP300；EP300；602700）和PCAF（602303）。YAP（606608）是一种TAZ相关蛋白，也刺激TBX5依赖性转录。具有HOS相关截短突变的TBX5不能被TAZ刺激，但具有HOS相关点突变的TBX5对TAZ的反应能力未受影响。
Moskowitz et al.（2007）通过对心室传导系统进行显微解剖，然后对左束支基因表达（SAGE）进行系列分析，将Id2（600386）鉴定为传导系统特异性转录本。对Id2启动子的分析表明，Id2的传导系统特异性表达依赖于Nkx2.5和Tbx5。Moskowitz et al.（2007）得出结论，包括Id2、Nkx2.5和Tbx5在内的分子通路协调心室肌细胞向心室传导系统谱系的规范。
Takeuchi and Bruneau（2009）定义了小鼠中胚层转分化为心肌细胞的最低要求。他们展示了2个心脏转录因子Gata4和Tbx5，以及BAF染色质重塑复合物的心脏特异性子单元Baf60c（SMARCD3; 601737），可以指导小鼠中胚层异位分化为跳动的心肌细胞，包括正常的非心源性后中胚层和羊膜的胚外中胚层。Gata4 和 Baf60c 启动异位心脏基因表达。添加 Tbx5 可以分化为收缩的心肌细胞并抑制非心脏中胚层基因。Baf60c 对于 Gata4 和 Tbx5 的异位心肌活性至关重要，部分原因是允许 Gata4 与心脏基因结合，这表明 BAF 复合物在组织特异性调节中具有新的指导作用。Takeuchi和Bruneau（2009）得出结论，这些因素的组合功能建立了控制细胞分化的强大机制，并可能允许新心肌细胞重新编程以达到再生目的。
Gros 和 Tabin（2014）表明间充质肢体祖细胞是通过体腔上皮的局部上皮间质转化（EMT）产生的，特别是在假定的肢体区域内。这种 EMT 至少部分受到 TBX5 和 FGF10（602115）这两个已知控制肢体起始的基因的调节。Gros 和 Tabin（2014）表明，肢芽的起始时间比想象的要早，这是局部 EMT 的结果，而不是增殖率差异的结果。
Nadadur等（2016）在PITX2（601542）的启动子中鉴定出一个含有功能性TBOX结合位点的顺式调控元件，该位点与TBX5结合。常见SNP的主要T等位基因rs1906595破坏了T框结合基序的中央核苷酸，而SNP的次要G等位基因则完成了典型的T框结合元件。在转染的 HEK293 细胞和 HL-1 心房心肌细胞中，rs1906595 的主要等位基因完全消除了响应 TBX5 的顺式调节元件活性。
Shox2（602504）对于窦房瓣的形成和心脏起搏系统的发育至关重要。Puskaric et al.（2010）分析了Shox2的假定目标，并将Bmp4（112262）确定为直接目标。Shox2 直接与 Bmp4 启动子相互作用并激活转录。爪蟾胚胎中 Shox2 的异位表达刺激了 Bmp4 的转录，心肌细胞中 Shox2 的沉默导致 Bmp4 表达减少。Puskaric等人（2010）使用Holt-Oram综合征模型Tbx5 del/+小鼠（142900）和Shox2 -/-小鼠表明，T框转录因子Tbx5是流入道Shox2表达的调节因子，并且 Bmp4 在胚胎心脏的这个隔室中受到 Shox2 的调节。此外，Tbx5与Nkx2-5（600584）协同调节Shox2和Bmp4的表达。Puskaric 等人（2010）得出的结论是，他们的工作在发育中的心脏的起搏器区域中的 Tbx5、Shox2 和 Bmp4 之间建立了功能联系。
▼ 基因结构
Yi et al.（2000）确定TBX5基因含有9个外显子，跨度超过47 kb。
Osterwalder et al.（2018）表明，同一基因附近普遍存在具有相似活性的多个增强子，这赋予了单个增强子功能丧失突变的表型鲁棒性。Osterwalder et al.（2018）利用基因组编辑技术创建了23个小鼠缺失系并进行杂交，包括在肢体发育所需的7个不同位点处进行单个和组合增强子缺失，包括GlI3（165240）、Shox2、Tbx3（601621）、Tbx5、和Lhx5（605992）。出乎意料的是，10 个单个增强子的缺失没有一个引起肢体形态的明显变化。相比之下，去除同一基因附近的成对肢体增强子会产生可辨别的表型，表明增强子在建立正常形态方面发挥了冗余作用。在因靶基因基线表达降低而敏感的遗传背景中，即使单个增强子缺失也会导致肢体异常，这表明增强子对基因表达水平的附加效应赋予了功能冗余。整合来自 29 个发育小鼠组织的表观基因组和转录组数据的全基因组分析表明，哺乳动物基因通常与具有相似时空活性的多个增强子相关。对3个代表性发育结构（四肢、大脑和心脏）的系统探索发现了1000多个案例，其中在同一基因附近发现了5个或更多具有冗余活动模式的增强子。Osterwalder et al.（2018）得出的结论是，他们的数据表明增强子冗余是哺乳动物基因组中一个非常普遍的特征，它提供了有效的调节缓冲，以防止单个增强子丢失后产生有害的表型后果。
▼ 测绘
Basson et al.（1997）从12q24.1的HOS关键区定位克隆了TBX5基因。Yi et al.（2000）估计TBX3基因（601621）和TBX5基因在染色体12q23-q24上相距约350 kb。
▼ 分子遗传学
Li等（1997）利用SSCP分析和扩增产物直接测序发现，TBX5基因在家族性和散发性Holt-Oram综合征（HOS；HOS；HOS）病例中发生突变。142900）（参见例如601620.0001）。
Basson等人（1999）在几个分离HOS的家族的受影响成员中鉴定出TBX5基因的杂合突变（参见例如601620.0002-601620.0005）。
Packham and Brook（2003）回顾了与TBOX基因突变有关的人类疾病：Holt-Oram综合征、尺乳综合征（UMS；UMS；181450），迪乔治综合症（DGS；188400）、ACTH 缺乏（201400）、腭裂伴舌强直（CPX；303400）。
Borozdin 等人（2006）在一位被诊断患有 Holt-Oram 综合征的捷克母亲和 2 个女儿中发现了包含 TBX5 和 TBX3 基因的 2.19 至 2.27 Mb 连续缺失。临床复查证实存在以前未被识别的尺乳综合征特征。Borozdin et al.（2006）指出，连续缺失还包括 RBM19 基因（616444），但评论说它不太可能促成或改变表型，因为受影响个体中存在的所有异常都可以用 TBX5 或 TBX5 来解释。 TBX3 单倍体不足。
体细胞突变
Reamon-Buettner 和 Borlak（2006）在 52 例复杂心脏畸形（尤其是心室（VSD）和房室间隔缺损（AVSD））无关患者的移植心脏中的 2 例的患病心脏组织中发现了 HEY2 基因的 3 个非同义突变（604674） 。由于这两名 AVSD 患者还携带其他心脏特异性转录因子的结合域突变，例如 NKX2-5（600584）、TBX5 和 GATA4（600576），Reamon-Buettner 和 Borlak（2006）得出结论：转录因子可能导致其心脏畸形的复杂性。
▼ 基因型/表型相关性
为了更好地了解TBX5在前肢和心脏发育中的作用，Basson等人（1999）研究了由10种不同TBX5突变引起的Holt-Oram综合征的临床特征。预计会产生无效等位基因的缺陷会导致肢体和心脏的严重异常。相反，错义突变产生了不同的表型：gly80-to-arg（601620.0004）引起明显的心脏畸形，但仅引起轻微的骨骼异常，而arg237-to-gln（601620.0003）和arg237-to-trp（601620.0005）引起广泛的上肢畸形但心脏异常不太明显。错义突变改变的氨基酸位于相关 TBOX 转录因子 Xbra（非洲爪蟾）的 3 维结构上，与 DNA 结合。残基 80 在与靶 DNA 大沟相互作用的 T 框序列中高度保守；残基237位于T框结构域中，选择性地结合DNA小沟。这些结构数据与每个错义突变产生的主要心脏或骨骼表型一起表明，TBX5 的器官特异性基因激活取决于与不同靶 DNA 序列的生物物理相互作用。
Brassington等人（2003）在对55名Holt-Oram综合征先证者的研究中发现了TBX5的17个突变，其中6个错义突变和SALL4基因（607343）的2个突变，SALL4基因是导致某些病例的突变位点杜安放射状综合征（607323）。他们的结果表明，TBX5 突变类型和 T 框突变位置都不能预测 HOS 个体的畸形表达能力。Bamshad（2003）表示，Brassington et al.（2003）报告中发现的2例SALL4突变病例是转介给他和他的同事的，并未经过他们亲自检查。他说，在1例病例中，发现SALL4突变后，初级保健医生重新检查患者，发现患者出现眼肌麻痹，诊断为杜安-放射状射线综合征。此外，Bamshad（2003）没有考虑到 HOS 典型的肾脏缺陷，并且后来被诊断为杜安放射综合征的患者的受影响母亲患有盆腔肾。Kohlhase（2003）认为Brassington et al.（2003）的第二个“HOS”案例中的SALL4突变实际上是一种罕见的多态性，因为它不影响功能域，在老鼠和人之间不保守，未受影响的亲本也携带该突变。
▼ 动物模型
在小鼠中，4个TBOX基因，即T位点（601397）、Tbx1（602054）、Tbx6（602427）和Tbr1分散在整个基因组中。Li等人（1997）指出，其他家族成员Tbx2（600747）至Tbx5作为2个簇存在，是通过2次复制事件从共同祖先进化而来的。Tbx2和Tbx4（601719）共同定位于小鼠染色体11（TBX2位于人类17q），Tbx3和Tbx5分别定位于小鼠染色体5和人类染色体12。然而，Tbx2 和 Tbx3 形成同源对，同样 Tbx4 和 Tbx5，每对都显示相关的肢体相关表达。
Pitx1（602149）和Tbx4编码的转录因子在整个后肢发育过程中表达，但在前肢芽中不表达。Logan和Tabin（1999）将携带Pitx1的逆转录病毒载体注射到鸡胚胎的翼区。鸡翅芽中 Pitx1 的错误表达诱导了 Tbx4 以及 HoxC10 和 HoxC11 的远端表达，这些表达通常仅限于后肢表达域。Pitx1错误表达的翼芽发育成具有后肢一些形态特征的四肢：弯曲度改变为通常在腿中观察到的，指趾的相对大小和形状更像脚趾，肌肉模式转变为一条腿的那个。Tbx5 的表达通常仅在前肢表达，但不会因 Pitx1 错误表达而改变。
Koshiba-Takeuchi et al.（2000）研究了鸡眼发育过程中Tbx5基因的表达。在第 11 阶段，首先在大范围区域检测到表达，然后以分级方式限制在眼睛的背半部，最背端的信号最强。眼睛腹侧 Tbx5 基因的错误表达诱导腹侧背侧化并改变视网膜神经节细胞轴突的投影。因此，在雏鸡中，Tbx5 参与眼睛形态发生，并且是视网膜和顶盖之间视觉投影的地形决定因素。
Sowden et al.（2001）研究了果蝇“视动盲”（omb）相关T框基因在人类和小鼠视网膜发育中的作用。通过与果蝇 omb 基因杂交，从视网膜 cDNA 文库中分离出鼠 Tbx2、Tbx3 和 Tbx5 以及人 TBX2 cDNA。人和小鼠的 TBX2、TBX3 和 TBX5 在胚胎神经视网膜中不对称表达，在背侧和周边视网膜中 mRNA 水平最高。TBX2表达的背腹梯度在神经节细胞层（GCL）形成之前消失。它的表达仅限于内部神经母细胞视网膜，后来扩展到 GCL 和内核层（INL）。TBX5 和 TBX3 的背侧表达域在 GCL 形成过程中得以维持。随着视网膜的成熟，TBX3 的表达仅限于 INL，而 TBX5 在 GCL 内表达。作者得出的结论是，发育中的视网膜内 TBX2、TBX3 和 TBX5 的表达模式支持这样的观点，即编码的转录因子在提供位置信息方面发挥着重要作用，这些信息对于视网膜层轴上不同细胞类型分化的地形图绘制很重要。
Bruneau et al.（2001）培育了杂合Tbx5 -/+ 小鼠来研究TBX5单倍体不足导致Holt-Oram综合征心脏和前肢异常的机制。纯合子小鼠Tbx5缺陷（Tbx5 -/-）会降低多个基因的表达，并导致发育中的心脏后部区域严重发育不全。Tbx5单倍体不足也显着降低心房钠尿因子（Anf或Nppa）和连接蛋白40（Cx40）；121013）转录，暗示这些是 Tbx5 靶基因，并提供了 TBOX 转录因子减少 50% 导致疾病的机制。还证明了 Tbx5 和同源域转录因子 Nkx2-5 对 Anf 和 Cx40 启动子的直接和协同反式激活。这些研究为 Holt-Oram 综合征传导系统缺陷提供了潜在的解释，提出了家族内表型变异的机制，并解释了由其他转录因子突变引起的相关心脏畸形。
T蛋白（601397）对于后中胚层的形成和分化以及所有脊椎动物的轴向发育至关重要。该基因的突变导致了小鼠 Brachyury 表型，这是一种致死表型，表现为脊索异常、体节缺失和尿囊减少。Ghosh 等人（2001）鉴定了一个 8 bp 核心序列，它是 Brachyury 共有结合位点的一部分。TBX5 与全回文 Brachyury 结合位点和半回文结合位点结合，而 Brachyury 不与 TBX5 位点结合。DNA 结合需要 TBX5 的氨基酸 1-237。对 Holt-Oram 患者中出现的特异性替代突变的影响分析表明，gly80 变为 arg（G80R；601620.0004）和arg237转gln（R237Q; 601620.0003）消除了与目标位点的结合。多个心脏表达基因的上游区域存在相似的靶位点，包括心脏α-肌动蛋白（102540）、心房钠尿因子（108780）、心肌肌球蛋白重链α（160710）、心肌肌球蛋白重链β（160760）、肌球蛋白轻链1A、肌球蛋白轻链1V、Nkx2.5（600584）。细胞转染研究表明，TBX5 激活心房钠尿因子报告基因构建体的转录，并且通过删除 TBX5 结合位点可显着降低这种效应。作者提出，这些心脏表达基因上游区域存在 TBX5 结合位点，表明 TBX5 在其调节中发挥作用。
Ahn等人（2002）证明，在斑马鱼中，Tbx5具有先于肢芽本身形成的早期功能。通过使用反义寡核苷酸对斑马鱼 Tbx5 进行功能性敲除，导致无法启动鳍芽形成，从而导致胸鳍完全丧失。Tbx5基因在斑马鱼前肢发育中的功能似乎涉及个体侧板中胚层细胞定向迁移到未来的肢芽产生区域。Tbx5 敲低表型中看到的主要缺陷与已知 TBOX 基因突变体中描述的主要缺陷相似，例如斑马鱼的铲尾突变体和老鼠的 Brachyury 突变体（参见 601397），两者都表现出相似的迁移改变中胚层细胞。Ahn 等人（2002）提出，许多 TBOX 基因的共同功能可能是介导早期胚胎细胞的正确迁移和/或粘附特性的变化。
Minguillon等（2005）通过基因打靶和转基因方法，检测了Tbx4和Pitx1对Tbx5敲除仅限于四肢的突变小鼠的无前肢表型的拯救能力。Tbx4 可以取代 Tbx5 并挽救肢体生长，但 Pitx1 不能。与之前的小鸡错误表达研究相反，Tbx4 拯救的四肢具有前肢样表型，这表明 Tbx4 单独并不决定后肢形态，并且前肢特征可以在没有 Tbx5 的情况下发展。为了确定 Pitx1 在定义后肢特征中的作用，Minguillon 等人（2005）将前肢靶向的 Pitx1 引入表达内源性 Tbx5 的小鼠和由 Tbx4 拯救的突变小鼠中。在这两种情况下，前肢靶向的 Pitx1 表达引起了部分前肢到后肢的转变，表明 Pitx1 在指导后肢形态方面发挥着作用。
TBX5（一种编码 TBOX 转录因子的基因）和 SALL4（607343）（一种编码锌指转录因子的基因）的人类突变会导致类似的上肢和心脏缺陷。SALL4 突变导致杜安放射状综合征（607323）；TBX5 突变导致 Holt-Oram 综合征（142900）。Koshiba-Takeuchi et al.（2006）表明Tbx5在发育中的小鼠前肢和心脏中调节Sall4的表达；Sall4 基因陷阱等位基因杂合的小鼠表现出模拟人类疾病的肢体和心脏缺陷。Tbx5 和 Sall4 正向和负向相互作用，以精细调节前前肢和心脏的模式和形态发生。因此，Tbx5 和 Sall4 之间的正负前馈电路确保了胚胎肢体和心脏的精确模式，并为心/手综合症提供了统一的机制。
Zhu等人（2008）培育出仅心室肌细胞中Tbx5单倍体不足的小鼠，并观察到由于心肌细胞松弛的细胞自主缺陷而导致的舒张功能障碍，但没有观察到心房或心室间隔缺陷或传导缺陷。Tbx5单倍体不足的小鼠左心室SERCA2a（ATP2A2；ATP2A2；108740）并降低了Tbx5和Atp2a2的mRNA水平。同样，左心室组织中Ca（2+）摄取速率和幅度以及Ca（2+）短暂延长也有所下降。作者证明 Tbx5 激活 Atp2a2 启动子-报告基因构建体。对 8 名临床诊断为 Holt-Oram 综合征的患者（其中 1 名已知携带 TBX5 基因突变）进行的多普勒分析显示，舒张期充盈异常的严重程度和类型各不相同。Zhu et al.（2008）认为心脏舒张功能存在直接的遗传通路调节，结构性先天性心脏病患者也可能存在潜在的心功能异常。
Koshiba-Takeuchi 等人（2009）研究了红耳龟、Trachemys scripta elegans（一种龟）和绿变色龙（Anolis carolinensis）（一种有鳞动物）的心脏发育，重点关注发育中心室的基因表达。两种爬行动物最初形成均一表达 TBOX 转录因子基因 Tbx5 的心室。相比之下，在鸟类和哺乳动物中，Tbx5 仅限于左心室前体。在后期，Tbx5在乌龟（而非变色龙）心脏中的表达逐渐局限于明显的左心室，形成左右梯度。这表明 Tbx5 的表达在进化过程中得到了完善，以形成心室的模式。为了支持这一假设，Koshiba-Takeuchi 等人（2009）表明，小鼠心室中 Tbx5 的丢失会导致单个心室缺乏明显的特性，表明间隔需要 Tbx5。重要的是，Tbx5 在整个发育中的心肌中错误表达以模仿爬虫类表达模式，也会导致单个错误模式的心室室缺乏分隔。因此，Koshiba-Takeuchi 等人（2009）得出结论，心室间隔是由陡峭且正确定位的 Tbx5 梯度建立的，他们的发现为羊膜心室的进化提供了分子机制，并支持了改变发育性表达的概念。调节因子是脊椎动物进化的关键机制。
Nadadur等人（2016）利用条件单倍体不足模型发现Tbx5和Ptx2拮抗地调节心房基因表达。Tbx5 表达的减少严重破坏了心脏通道基因的表达，并引起动作电位异常，导致原发性自发性心房颤动。Pitx2 的伴随单倍体不足挽救了该表型。
▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：
.0001 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5, 1491C-T
2种明显无关的霍尔特-奥拉姆综合征（HOS；142900）家族，Li et al.（1997）发现了相同的突变，1491位的C-to-T变化导致终止密码子（TGA）。两个家族在 HOS1 基因座周围显示出 3 个标记的不同单倍型，表明它们可能不具有最近的共同祖先。在散发的 Holt-Oram 综合征病例中也发现了外显子 G 中发生的相同突变。
.0002 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、GLU69TER
Basson等人（1997）发现，一个家庭的所有受影响成员都患有Holt-Oram综合征（HOS；142900）是205G-T颠换的杂合子，预计将谷氨酸69（GAA）转化为终止密码子（TAA）。该突变产生了一个新的 DdeI 限制位点。
.0003 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、ARG237GLN
Basson等人（1997）在他们的B家族中证明，所有成员都患有Holt-Oram综合征（HOS；142900）有一个 710G-A 转变，预计会导致密码子 237 处的精氨酸（CGG）被谷氨酰胺（CAG）取代。
Basson et al.（1999）发现TBX5基因中的arg237-to-gln（R237Q）突变导致了HOS中所见类型的上肢畸形，但没有心脏异常。
.0004 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、GLY80ARG
患有霍尔特-奥拉姆综合征（HOS; 142900），Basson 等人（1999）在 TBX5 基因中发现了一个 gly80 到 arg 的取代。他们发现这种突变导致严重的心脏畸形，但仅导致轻微的骨骼异常。
.0005 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、ARG237TRP
患有霍尔特-奥拉姆综合征（HOS; 142900），Basson 等人（1999）在 TBX5 基因中发现了 arg237 到 trp 的取代。该突变与arg237至gln突变（601620.0003）发生在同一密码子中，作者发现这两种突变均导致广泛的上肢畸形，但导致不太明显的心脏异常。他们发现残基80（601620.0004）在与目标DNA主要组相互作用的T框序列中高度保守，而残基237位于选择性结合次要组DNA的T框结构域中。
.0006 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5，1-BP DEL，416C
In a Chinese family with Holt-Oram syndrome（HOS; 142900）, Yang et al.（2000） identified a 1-bp deletion in exon 4 at nucleotide 416, resulting in a frameshift of downstream codons. The 2 affected family members had atrial septal defects and severe upper limb manifestations, including aplasia/hypoplasia of the arms.
.0007 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、GLN49LYS
一个患有霍尔特-奥拉姆综合征（HOS; 142900），Yang et al.（2000）在外显子 2 中发现了一个错义突变，即 145 核苷酸处的 C 到 A 颠换，导致 gln49 到 lys 的取代。2名受影响的家庭成员有房间隔缺损和轻度上肢表现。
.0008 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、ILE54THR
中国散发的霍尔特-奥拉姆综合征（HOS；142900），Yang et al.（2000）在外显子 2 中发现了一个错义突变，即 161 号核苷酸处的 T 到 C 的改变，导致 ile54 到 thr 的取代。该患者患有房间隔缺损（ASD；108800）和左手拇指缺失。
.0009 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、TYR136TER
2个无血缘关系的Holt-Oram综合征家庭（HOS；142900），Gruenauer-Kloevekorn 和 Froster（2003）在所有受影响的成员中鉴定了 TBX5 基因外显子 5 中 408C-A 颠换的杂合性，导致 tyr136-to-stop 取代。在未受影响的家庭成员或 200 个对照样本中未发现该突变。
.0010 霍尔特-奥拉姆综合症
TBX5、48KB DUP、EX2-9DUP
在分离出非典型形式 Holt-Oram 综合征（142900）的 5 代家庭的受影响成员中，Patel 等人（2012）在染色体 12q24.21（chr12.114,795,705-114,844,082, GRCh37）处发现了 48-kb 的重复，包括TBX5 基因的外显子 2 至 9，在内含子 1 和 9 内有断点。通过阵列 CGH 和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）鉴定的重复与该家族中的疾病分离。Patel et al.（2012）提出，基因内复制可能是框内的，并通过延长的蛋白质产生作用，从而获得功能；一种具有异常细胞定位的延长蛋白，模仿功能性单倍体不足；或 TBX5 基因表达增加。
