X 因子缺乏症

F10 缺乏症
斯图尔特-功率因数缺乏

X 因子缺乏是由编码凝血因子 X（F10；F10；613872）位于染色体 13q34 上。

▼ 说明

X因子缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，表现出不同的表型严重程度。受影响的个体可表现为长期鼻腔和粘膜出血、月经过多、血尿，偶尔还有关节血。这种疾病可能是由 X 因子蛋白水平降低或功能失调的 X 因子蛋白合成引起的（Millar 等人总结，2000）。

▼ 临床特征

Girolami 等人（1970）描述了意大利东北部偏远山谷弗留利的一个大型亲属因存在异常 X 因子而导致的先天性出血性疾病。Girolami 等人（1971）报告了弗留利的另一个家庭因 X 因子异常而患有出血性疾病。该患者是一名 43 岁的妇女，自幼就有出血史。她患有鼻出血、月经过多、拔牙后出血、牙龈出血、产后出血、外伤后关节积血和血尿。实验室研究显示凝血酶原时间（PT）延长，部分凝血活酶时间（PTT）延长，并用拉塞尔毒蛇毒液纠正。X因子活性显着降低（正常值的6%~9%），但抗原水平正常；然而，免疫学上发现了异常的 X 因子蛋白，表明存在质量缺陷。患者的2个孩子和母亲的活动水平为38%至48%，与杂合状态一致。

Sumer等（1986）报道了一名患有严重X因子缺乏的沙特阿拉伯婴儿，曾出现过2次颅内出血。

De Stefano et al.（1988）报道了一名 13 岁的近亲父母所生女孩，其 X 因子缺陷。实验室研究显示 X 因子抗原水平正常，但该蛋白通过内在途径的激活严重受损（3正常的 %），并且通过外在途径激活部分缺陷（正常的 30-50%）。这种变异蛋白被称为 X Roma 因子，被罗素毒蛇毒液激活。命题的父母表现出与异常杂合性相一致的 X 因子功能水平。Millar等人（2000）确定Roma变异是由F10基因中的T318M替换（613872.0015）引起的。

Peyvandi等人（1998）研究了32名患有先天性X因子缺乏症的伊朗患者。最常见的症状是鼻衄，发生于 72% 的患者，伴有不同程度的缺乏。其他粘膜出血（如血尿、消化道出血）发生率较低，主要发生在X因子无法测量的患者中。半数育龄妇女出现月经过多。三分之二的患者出现软组织出血；自发性血肿和关节血肿导致 5 名患者出现严重关节病。9 名患者意外发现脐带残端出血。研究表明，因子 X 缺乏的出血倾向可能很严重，并且与因子水平相关。

获得性 X 因子缺乏症

Furie等人（1977）提出的证据表明，与系统性淀粉样变性相关的X因子获得性缺乏是由X因子蛋白与淀粉样蛋白的结合引起的。

Ashrani 等人（2003）描述了与狼疮抗凝剂和出血素质相关的因子 X 缺乏。他们报告了两名患者在呼吸道感染后出现严重出血。X因子缺乏和狼疮抗凝物都是暂时的。X因子缺乏可能是抗磷脂抗体患者出现出血并发症的另一种机制。

▼ 其他特点

Endo（1981）观察到一名 17 岁 X 因子缺乏症患者自发出现骨髓血肿并伴有不完全性横瘫。

先天性缺乏凝血因子（例如 X 因子）的女性怀孕通常会导致不良胎儿结局。有反复自然流产、胎盘早剥和早产的报道。Kumar 和 Mehta（1994）回顾了一名 X 因子缺乏症患者 4 次妊娠的结果。前两次妊娠分别在孕21周和25周时产下早产儿，均在新生儿期死亡。该患者在怀孕期间因急性出血事件而接受了新鲜冰冻血浆治疗。此外，在第二次受孕期间，她在怀孕后半期预防性地服用了 IX 因子复合物。在接下来的两次怀孕期间，她在怀孕早期接受了 X 因子预防性替代治疗。她在妊娠 34 周和 32 周时生下了健康的婴儿，两个婴儿都茁壮成长。

▼ 遗传

X因子缺乏症通常以常染色体隐性遗传方式遗传（Cooper et al., 1997）。

然而，Millar 等人（2000）报道了一个因 X 因子缺乏而表现出常染色体显性遗传模式的家系。有 3 名临床受影响的成员是杂合的剪接位点突变，预计会导致截短的蛋白质产物的产生（613872.0012）。Millar 等人（2000）提出了一个模型来解释这种损伤的显性负效应。

▼ 细胞遗传学

Stoll和Roth（1980）描述了一个患有涉及4号和13号染色体的重复缺陷综合征的女孩。母亲有平衡易位t（4;13）（q26;q34）。孩子有部分 4q 三体性和部分 13q 单体性。X 因子水平为正常水平的一半。

Pfeiffer et al.（1982）提出的证据表明因素VII（F7; 613878）和X可能由染色体13q34上的基因编码。他们发现2例46,XY,t（13;Y）（q11;q34）存在这2个因子的缺陷，包括可能缺失13q的末端片段。第一个病例在手术前发现凝血酶原时间延长，从而进行了凝血研究；两名患者均未出现凝血临床异常。在 1 例病例中，在 2 个不同的实验室中，因子 VII 测得为正常值的 42%、40% 和 45%，因子 X 为正常值的 59%、44% 和 60%；在第二种情况下，因子 VII 为正常值的 55% 和 54%，因子 X 为正常值的 25% 和 62%。所有 4 位父母的这些值均正常。

Scambler 和 Williamson（1985）研究了一位 13q34 单体且缺乏凝血因子 VII 和 X 的女性，以及她的兄弟，他的 13q34 为三体且这些因子水平升高。这些人受到母体染色体13（13q34）和6q24-6q26尖端相互易位的影响。对克隆的人 X 因子基因进行的 DNA 剂量研究表明，X 因子表达水平低是由于缺乏 X 因子结构基因的一个拷贝。

▼ 分子遗传学

Reddy 等人（1989）在一名因 X 因子缺乏而患有出血性疾病的患者中鉴定出 F10 基因中 2 个突变（613872.0001 和 613872.0002）的复合杂合性。患者术后出血时间较长，实验室研究显示X因子活性和抗原分别为正常值的14%和36%。这是 X 因子缺乏症在分子水平上的首次表征。

Bernardi等人（1989）发现X因子缺乏症患者的F10基因有2个突变的遗传复合体：母体等位基因含有部分缺失的基因，缺少编码该因子催化结构域的3素部分；父系 F10 等位基因的缺陷尚未确定。

James等（1991）证明Friuli因子X是由F10基因（P343S；P343S；613872.0004）。

Wieland等人（1991）发现了X因子7号和8号外显子缺失的种系嵌合现象。一个后代有这种缺失以及从母亲那里继承的一种不同的缺失，即她是一个复合杂合子。

Millar等人（2000）对14个无血缘关系的X因子缺乏症个体（包括12个家族性病例和2个散发病例）的F10基因进行了测序，总共发现了13个新突变（参见例如613872.0012-612872.0014）。通过分子模型研究错义突变，而分别通过体外剪接测定和荧光素酶报告基因测定检查剪接位点和5-prime侧翼区域中的单碱基对取代。报告基因检测显示，F10 基因启动子区域中新型 6 核苷酸插入/缺失多态性的缺失等位基因使启动子活性降低约 20%。发现先证者杂合亲属的抗原水平变异在家庭之间显着高于家庭内部，这与特定家庭中分离的F10病变的性质是实验室表型的主要决定因素的观点一致。

Millar et al.（2000）评论说，F10突变谱中完全没有无义突变是非常不寻常的。无义突变与错义突变的比例通常约为四分之一。观察到的无义突变的缺乏具有统计学意义。假设F10基因中单碱基对取代的相对率与人类基因的整体突变谱相似，这种差异只能用临床观察的相对可能性降低来解释（RCOL; Krawczak 等人，1998）与其他基因相比的无义突变与错义突变。减少的原因尚不清楚。

Peyvandi等（2002）分析了来自13个无血缘关系、近亲频率较高的家庭的15名X因子缺乏症伊朗患者的表型和基因型。鉴定出九个不同的纯合候选突变，其中 8 个是新的。

▼ 群体遗传学

X 因子缺乏症的患病率估计为 500,000 人中就有 1 人（Millar 等人，2000 年总结）。

▼ 历史

Giangrande（2003）用照片讲述了奥黛丽·普罗尔小姐的情况，她于 1956 年被送往伦敦大学学院医院，检查拔牙前的出血倾向，当时她 22 岁（Telfer 等人， 1956；丹森，1957）。她在之前两次拔牙和扁桃体切除术后出现了严重出血。一位兄弟5岁时因扁桃体切除术后出血死亡。

Lewis等人（1953）描述了一位与奥黛丽·普罗尔（Audrey Prower）看似相似的北卡罗来纳州患者。Hougie等人（1957）追踪到该患者并证实缺陷是相同的。根据 Giangrande（2003）的叙述，鲁弗斯·斯图尔特是一位 36 岁的农民和普通浸信会传教士，是居住在北卡罗来纳州西北角蓝岭山脉和邻近弗吉尼亚州的一个庞大且相互关联的家族的成员。他是姑姑和侄子交配所生的。他的主要问题是反复鼻出血、严重瘀伤以及关节积血。Graham等人（1957）提供了家谱，表明出血性疾病的遗传模式明显为常染色体隐性遗传。Giangrande（2003）提供了一张 Rufus Stuart 和他的三位医生 Drs. 的照片。胡吉、巴罗和格雷厄姆。