分泌载体膜蛋白5；SCAMP5

HGNC 批准的基因符号：SCAMP5

细胞遗传学定位：15q24.2 基因组坐标（GRCh38）：15:74,995,563-75,021,495（来自 NCBI）

▼ 说明

分泌载体膜蛋白（SCAMPs）是广泛分布的整合膜蛋白，参与膜运输。大多数SCAMP（例如SCAMP1；606911）具有N端胞质NPF（arg-pro-phe）重复序列、4个中央跨膜区和一个短的C端胞质尾。这些 SCAMP 可能在由 NPF 重复序列介导的内吞作用中发挥作用。其他 SCAMP，例如 SCAMP5，缺乏 NPF 重复序列，因此可能无法在内吞作用中发挥作用（Fernandez-Chacon 和 Sudhof 总结，2000）。

▼ 克隆与表达

Fernandez-Chacon和Sudhof（2000）通过检索EST数据库，鉴定出小鼠Scamp5，并克隆了其大鼠同源物。推导的 235 个氨基酸的小鼠和大鼠蛋白含有 4 个跨膜结构域，这些结构域在其他 SCAMP 中高度保守，而 N 端和 C 端几乎没有保守性。Scamp5 缺乏在其他几个 SCAMP 中发现的 N 末端 NPF 重复序列。Northern印迹分析仅在大鼠脑中检测到Scamp5表达。免疫印迹分析显示，直到出生后第二周，Scamp5 蛋白才在大鼠大脑中表达。免疫组织化学分析表明Scamp5在大鼠脑突触小泡中特异性表达。

Han等人（2009）从骨髓基质细胞cDNA文库克隆了人SCAMP5。推导的 235 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 26 kD。与小鼠和大鼠 Scamp5 一样，人 SCAMP5 具有短的 N 端和 C 端胞质尾以及 4 个跨膜结构域，但缺乏 NPF 重复序列。Northern blot 和 RT-PCR 分析揭示了 3.4 kb 转录物在人脑、胃、甲状腺、脊髓、淋巴结、气管、肾上腺、骨髓和不同脑区域的表达。SCAMP5 也在白血病细胞系中表达，但在大多数实体瘤细胞系中不表达。蛋白质印迹和免疫组织化学分析检测到 SCAMP5 作为骨髓、乳腺癌、肾上腺和淋巴瘤癌细胞系高尔基体相关部分的整合膜蛋白。

▼ 基因功能

Han等人（2009）利用人上皮细胞系、人单核细胞和小鼠巨噬细胞的转染实验表明，SCAMP5的C末端尾部与SNARE（见602534）和STX4（186591）成分一起促进释放CCL5（187011）和 TNF（191160），但不是 IL1B（147720），从高尔基体到质膜响应钙或 TLR（见 603030）激动剂。他们得出结论，SCAMP5 与 SNARE 成分合作，参与含有细胞因子的信号肽的钙调节胞吐作用。

Noh等人（2009）通过筛选多聚谷氨酰胺（polyQ）聚集的调节因子，鉴定出SCAMP5是突变型亨廷顿蛋白（HTT）聚集的调节因子；613004）。Western blot分析显示亨廷顿病（HD；HD；）纹状体中表达增加。143100）表达突变HTT的患者和大鼠神经元细胞培养物。在原代大鼠纹状体神经元细胞培养物和人神经母细胞瘤细胞中，内质网（ER）应激通过 SCAMP5 抑制内吞作用诱导突变型 HTT 聚集。该抑制不需要 SCAMP5 C 末端。Noh等人（2009）得出结论，SCAMP5是一个关键的调节分子，通过内吞作用调节将内质网应激与polyQ轨道蛋白的聚集联系起来。

通过Western blot分析，Zhao et al.（2014）发现Scamp5在大鼠海马神经元中表达，并且其表达随着神经元的成熟而增加。在培养的大鼠海马神经元中敲除 Scamp5 会导致突触小泡池总量和回收池大小减少，但回收/静息池比率显着增加。Scamp5 敲除也会减慢刺激后的内吞作用，但在强刺激时会严重损害内吞作用。Scamp5 敲低降低了突触活动的阈值，在该阈值下，突触小泡的内吞作用无法补偿刺激期间持续的胞吐作用。

▼ 测绘

Han等（2009）通过基因组序列分析将SCAMP5基因定位到染色体15q23。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 SCAMP5 基因中的从头杂合变异与具有自闭症特征、脑电图异常和脑结构异常的神经发育障碍之间可能关联的讨论，请参阅 613766.0001。

有关 SCAMP5 基因纯合变异与以小儿癫痫和青少年帕金森病为特征的神经系统疾病之间可能关联的讨论，请参阅 613766.0002。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 意义不明的变体

SCAMP5、GLY180TRP

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对具有自闭症特征、脑电图异常和大脑结构异常的神经发育障碍的贡献尚未得到证实。

Hubert等人（2020）在两名患有类似神经发育障碍（具有自闭症特征、脑电图异常和大脑结构异常）的无关男孩中发现了新的杂合性c.538G-T颠换（c.538G-T, NM_001178111.1） SCAMP5 基因的第 7 号外显子中，导致 C 端胞质结构域的保守残基处发生 gly180 替换为 trp（G180W）。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。每个患者在其他几个基因中都携带具有不确定意义的额外变异，其中一些被认为是候选基因，但作者认为 SCAMP5 变异是导致表型的最可能的变异。由于SCAMP5基因在成纤维细胞中不表达，因此利用果蝇中相应的变体（G302W）对该变体进行了功能研究。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，G302W 蛋白的蛋白水平大幅降低，表明表达减少或更新增加。该变体在果蝇眼睛中的表达导致了具有色素缺陷的“粗糙”表型。与对照组相比，该变体的普遍存在或神经元表达导致羽化缺陷以及运动和攀爬困难。该变体似乎具有显性负效应。由于SCAMP5在大脑中富集，在突触小泡运输中具有选择性功能，Hubert等人（2020）推测G180W变异体可能干扰该功能，导致神经发育障碍。患者年龄分别为 10 岁和 8.5 ，在婴儿期就出现整体发育迟缓。尽管两名患者均存在步态共济失调和马内翻肌张力减退，但分别在 20 个月和 30-36 个月时即可坐立和行走。患者 1 在 30 个月大时出现与精神运动退化相关的明显癫痫发作，而患者 2 在 33 个月大时出现微妙的癫痫发作迹象。两名患者睡眠期间的脑电图显示背景活动减慢和高振幅不规则尖峰和尖锐波。脑成像显示两名患者的颞叶内侧硬化和白质弥漫性 T2 加权高信号；一名患者的胼胝体也很薄，另一名患者的心室也轻度增大。这些男孩的智力发育严重受损，缺乏言语和行为异常，包括社交互动不良、注意力缺陷、多动、攻击性、睡眠困难和刻板动作。这些特征表明自闭症谱系障碍。

.0002 意义不明的变体

SCAMP5、ARG91TRP（rs747966691）

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对以小儿癫痫和青少年帕金森病为特征的神经系统综合征的贡献尚未得到证实。

在中国近亲结婚的 2 名患有小儿癫痫和青少年帕金森病的同胞中，Zhang 等人（2020）在 SCAMP5 基因中发现了纯合的 c.271C-T 转换（c.271C-T, NM_001178111），导致胞质E肽结构域中高度保守残基处的arg91-to-trp（R91W）取代。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。该变体不存在于千人基因组计划、dbSNP 或 ExAC 数据库中；它曾在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现。这些患者携带其他 3 个基因的纯合变异，这些基因与家族中的疾病分离；SCAMP5 变体被认为是该表型的最佳候选者。该变体在 N2A 小鼠神经母细胞瘤细胞和 HEK293T 细胞中的表达显示，与对照相比，质膜上的 R91W 蛋白水平降低，并且主要定位于细胞质的异常定位。与SYT1（185605）的相互作用减少，表明存在功能丧失效应。与野生型相比，转染纯合变体的小鼠出现了与脑电图异常相关的早发自发性癫痫发作，通常由听觉刺激触发。对转染的小鼠海马神经元的详细电生理学研究表明，与野生型相比，该变体导致兴奋性突触反应增加，微型兴奋性突触后电流的增加很可能是由异常的突触前过程引起的。患者年龄分别为 17 岁和 20 ，在 5 个月大时出现癫痫发作。癫痫发作每年发生数次，但两名患者均未表现出发育迟缓、智力发育受损或自闭症。两人均在 16 至 18 岁时患上帕金森病；没有提供临床细节。1 名患者的脑部影像学结果正常。