微 RNA 29B1; MIR29B1

miRNA29B1
MIRN29B1

HGNC 批准的基因符号：MIR29B1

细胞遗传学定位：7q32.3 基因组坐标（GRCh38）：7:130,877,459-130,877,539（来自 NCBI）

▼ 说明

MicroRNA（miRNA）是由70至100个核苷酸的发夹pre-miRNA前体裂解而成的约19至25个核苷酸的非编码RNA。通过部分序列同源性，miRNA 与目标 mRNA 的 3-prime UTR 结合，导致 mRNA 降解或不太常见的情况的阻断。两个不同的基因，MIR29B1 和 MIR29B2（619035），产生编码相同成熟 MIR29B 序列的不同 pre-miRNA。MIR29B1 与 MIR29A（610782）共转录于染色体 7q32，MIR29B2 与 MIR29C（610784）共转录于染色体 1q32（Hwang et al., 2007；Sampath 等，2012）。

▼ 克隆与表达

Hwang等人（2007）利用RT-PCR和Northern印迹分析确定HeLa细胞中表达了MIR29B1/MIR29A簇，而不是MIR29B2/MIR29C簇。除有丝分裂的 HeLa 细胞外，MIR29B 低水平表达，MIR29A 在所有 HeLa 细胞周期阶段均持续表达，而 MIR29C 在 HeLa 细胞中未检测到。Hwang 等人（2007）发现，与其他研究的动物 miRNA 相比，MIR29B 主要定位于 HeLa 和 NIH3T3 细胞的细胞核。MIR29B 独特的六核苷酸末端基序 AGUGUU 充当可转移的核定位元件，指导其所附着的 miRNA 或小干扰 RNA 的核富集。Hwang et al.（2007）得出结论，共享共同的5-prime序列的miRNA，被认为在很大程度上是冗余的，由于顺式作用调节基序的影响，可能具有不同的功能。Hwang et al.（2007）发现MIR29B经历了快速衰退，但加速周转似乎并不是导入细胞核的小RNA的普遍特征。

Xu等（2009）利用定量RT-PCR发现miR29A、miR29B和miR29C在正常组织中高表达。然而，所有 3 种 miR29 亚型在多种实体瘤中均下调，包括神经母细胞瘤、肉瘤、脑肿瘤和肿瘤细胞系。

Jiao et al.（2010）报道MIR29B在脊椎动物中高度保守，在包括人类、啮齿动物和斑马鱼在内的多个物种之间具有100%的核苷酸同一性。他们表示，MIR29B 在成人大脑和有丝分裂后神经元中高度表达。

▼ 测绘

Hwang et al.（2007）指出MIR29B1/MIR29A基因簇对应到染色体7q32.3。

▼ 基因功能

支链氨基酸（BCAA）除了是蛋白质结构的重要组成部分之外，还在细胞和组织功能中发挥着关键作用。Mersey et al.（2005）证明，MIRN29B1 靶向二氢硫辛酸酰胺支链酰基转移酶成分（DBT；248610）的支链酮酸脱氢酶（BCKD），并在与 HEK293 细胞结合时防止转录。这是首次证明使用 microRNA 对哺乳动物中氨基酸分解代谢的代谢途径进行控制，并为不同组织和不同营养状态下观察到的 BCKD 复合物数量差异提供了解释。

MIRN29A、MIRN29B 和 MIRN29C 在肺癌中表达下调。Fabbri et al.（2007）在DNMT3A（602769）和DNMT3B（602900）的3-prime UTR中鉴定了MIRN29的互补位点，DNMT3A（602769）和DNMT3B（602900）是参与DNA甲基化的关键酶，在预后不良的肺癌中经常上调。MIRN29s的表达与肺癌组织中DNMT3A和DNMT3B的水平呈负相关，并且MIRN29s直接靶向DNMT3A和DNMT3B。在肺癌细胞系中强制表达 MIRN29 可恢复 DNA 甲基化的正常模式，诱导甲基化沉默的肿瘤抑制基因的重新表达，并在体外和体内抑制致瘤性。

Mott等（2007）发现，与正常人胆管细胞相比，人恶性胆管癌细胞系KMCH中抗凋亡蛋白MCL1（159552）过表达，而miR29B表达不足。计算机分析揭示了 MCL1 mRNA 3 素 UTR 中的推定 miR29 结合位点。通过转染 miR29B1 前体强制表达 miR29B 可降低 KMCH 细胞中 MCL1 蛋白的表达。这种效应是直接的，因为 miR29B 负向调节基于 MCL1 3-prime UTR 的报告基因构建体的表达。强制表达miR29B也使癌细胞对TRAIL（TNFSF10；603598）介导的细胞凋亡。用 miR29B 拮抗剂转染非恶性细胞可增加 MCL1 水平并减少 TRAIL 介导的细胞凋亡。Mott et al.（2007）得出结论，miR29是MCL1蛋白表达和细胞凋亡的内源性调节因子。

Chang等人（2008）利用微阵列和Northern印迹分析表明，在小鼠和人B细胞淋巴瘤细胞系中，MIRN29B1是MYC（190080）下调的几个miRNA之一。MYC 结合 MIRN29B1 上游区域。

BACE1（604252）是降解淀粉样前体蛋白（APP；104760）转化为淀粉样β肽，在阿尔茨海默病（AD；AD；104300）。Hebert等人（2008）发现，大约30%的散发性AD患者中BACE1蛋白的表达增加，而非mRNA的表达增加，并且随着BACE1蛋白水平的升高，miR29A/miR29B1簇的表达显着降低。在发育中和成年老鼠大脑以及原代神经元培养物中也检测到 Bace1 蛋白和 miR29a/miR29b1 水平之间类似的负相关。人胚胎肾细胞的功能获得和丧失实验表明，miR29A和miR29B1在短暂过表达时下调内源性BACE1，并且BACE1活性产生的APP片段水平在miR29A和miR29B1表达后降低。Hebert et al.（2008）提出，在散发性 AD 中，特定 miRNA 的丢失可能导致 BACE1 和淀粉样蛋白-β 水平升高。

Xu et al.（2009）利用Western blot、定量RT-PCR和FACS分析发现B7H3（CD276; 605715）转录本在人类正常组织和实体瘤中普遍表达，但B7H3蛋白仅在肿瘤组织和细胞系中优先表达。Xu et al.（2009）在B7H3的3-prime UTR中鉴定了一个miR29靶位点。所有 3 个 miR29 亚型与 B7H3 3-prime UTR 具有相同的种子互补性，表明它们都以 B7H3 为目标。总体而言，B7H3 蛋白和 miR29 表达水平之间存在负相关。荧光素酶报告基因分析表明，miR29A 直接靶向 B7H3 的 3 素 UTR。miR29A 的敲除和敲低分别导致 B7H3 蛋白表达的下调和上调。Xu et al.（2009）提出，miR29控制B7H3蛋白表达的能力对实体瘤的免疫逃逸具有影响，并且可能具有治疗潜力。

Garzon et al.（2009）提供的证据支持miR29A和miR29B在急性髓系白血病（AML；AML；601626）。两种 microRNA 的过度表达都会降低 AML 细胞系的细胞生长并诱导细胞凋亡。在 AML 异种移植小鼠模型中注射 miR29B 导致肿瘤缩小。Northern印迹分析表明，2种microRNA靶向参与细胞凋亡、细胞周期和细胞增殖的基因。miR29A和miR29B转染白血病细胞导致CXXC6（TET1；607790）、MCL1（159552）、CDK6（603368）。对 AML 患者的 45 个样本进行的研究表明，MCL1 和 miR29B 之间呈负相关。尽管 42% 的 miR29A 相关基因也与 miR29B 相关，但存在一些差异：与蛋白质代谢相关的基因在 miR29B 相关基因中过多表达，而与免疫功能相关的基因在 miR29A 相关基因中过多表达。最后，在单体 7（252270）的原发性 AML 样本中，miR29A 和 miR29B 均下调。

Luna等人（2009）利用基因微阵列分析表明，人小梁网（HTM）细胞中MIR29B的表达显着影响3条经典途径：细胞粘附-细胞外基质（ECM）重塑、细胞骨架重塑和细胞粘附-整联。蛋白介导的细胞粘附和迁移。MIR29B 的表达通过与 BMP1（112264）、ADAM12（602714）和 NKIRAS2（604497）转录本的 3 素 UTR 相互作用下调其表达。慢性氧化应激诱导 HTM 细胞中 MIR29B 下调，这与 MIR29B 调节的 ECM 基因表达增加有关。MIR29B 转染可抑制 HTM 细胞中这些基因表达的增加。此外，与对照组相比，转染MIR29B的HTM细胞的细胞毒性显着降低。

Jiao et al.（2010）指出MIR29B的表达与颗粒体蛋白前体（GRN；GRN；138945）。他们发现，MIR29B 通过直接与颗粒体蛋白前体 mRNA 的 3-prime UTR 结合来抑制人颗粒体蛋白前体的产生和分泌。

Fort et al.（2010）通过筛选 miRNA 文库，在一小群减少纤维蛋白原产生的 miRNA 中鉴定出了 3 个 MIR29 家族成员（参见 FGA；134820）在HuH7人肝癌细胞中。MIR29A、MIR29B 或 MIR29C 的过表达降低了 HuH7 细胞中 3 个纤维蛋白原基因编码的所有转录物的稳态水平。荧光素酶测定表明，MIR29C 通过 FGA-α（E） mRNA 3-prime UTR 区域中的靶位点特异性降低 FGA-α（E） mRNA 水平。然而，MIR29A、MIR29B 和 MIR29C 似乎通过间接机制降低所有其他纤维蛋白原转录物水平。

Smith et al.（2012）利用计算机分析方法鉴定了 TBET（TBX21；604895）和IFNG（147570）作为MIR29B的靶标，表明MIR29B可能在Th1炎症中发挥重要作用。荧光素酶分析证实 MIR29B 直接与人 TBET 和 IFNG 的 3-prime UTR 相互作用并抑制表达。MIR29A 也抑制 TBET。患有实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的小鼠中 Mir29b 表达显着升高。在缺乏 Mir29a/Mir29b1 基因簇（Mir29ab1）的小鼠中，Ifng 的 T 细胞产量增加了 6 倍，并且这些小鼠的 Tbet 表达也增强。缺乏 Mir29ab1 的小鼠可以免受 EAE 侵害。多发性硬化症患者的记忆T细胞（MS；126200）的 MIR29B 水平显着升高，TBET 水平也升高，但 IFNG 水平没有变化。MS 患者 T 细胞激活后，高水平的 MIR29B 显着下降，表明 MS 患者的反馈环路失调，可能导致慢性炎症。Smith et al.（2012）得出结论，MIR29是Th1分化的调节因子，并提供平衡保护性免疫和自身免疫的机制。

Sampath等（2012）利用RT-PCR分析发现，组蛋白脱乙酰酶（HDACs）在慢性淋巴细胞白血病（CLL；CLL；151400）以及介导的 MIR15A（609703）、MIR16（见 609704）和 MIR29B 的表观遗传沉默。HDAC 抑制导致组蛋白 H3 上三甲基化 lys4 大量积累（参见 602810），并恢复 MIR15A、MIR16 和 MIR29B 的表达。原代CLL细胞中MIR15A和MIR16的异位表达或HDAC抑制诱导的MIR15A、MIR16或MIR29B的表达降低了MCL1（159552）的水平，但不降低BCL2（151430）的水平，并且与线粒体膜去极化和细胞凋亡相关。

Brain et al.（2013）检测到NOD2（605956）刺激的人树突状细胞（DC）中MIR29A、MIR29B和MIR29C的表达上调。他们发现 MIR29 调节多种免疫介质的表达。值得注意的是，MIR29通过靶向其IL12p40（IL23B；161561）直接成分及其IL23p19（IL23A; 605580）间接成分，最有可能是通过转录因子 ATF2（123811）的减少。右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎在缺乏 Mir29 的小鼠中加剧，并且与肠粘膜中 Il23 和 Th17 细胞因子升高有关。来自表达 NOD2 多态性的克罗恩病（266600）患者的 DC 在刺激病原体模式识别受体后未能诱导 MIR29，并且这些 DC 在暴露于贴壁大肠杆菌时表现出 IL12p40 的释放增强。Brain et al.（2013）提出，克罗恩病 DC 中 MIR29 介导的免疫调节丧失可能导致该病患者 IL23 升高。

张等人（2019）发现BMP1的高表达促进人骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化。在 BMSC 中，BMP1 表达受到 MIR29B-3p 的负调控。长链非编码RNA（lncRNA）NEAT1（612769）通过与MIR29B-3p结合上调BMP1表达。