骨质疏松症，常染色体显性 2；OPTA2
骨质疏松症，常染色体显性遗传，II 型
大理石骨骼，常染色体显性遗传
全身脆性骨硬化症
ALBERS-SCHONBERG 病，常染色体显性遗传
有证据表明常染色体显性骨石症-2（OPTA2）是由染色体 16p13 上 CLCN7 基因（602727）杂合突变引起的。
常染色体隐性遗传的石骨症（OPTA4；611490）也是由CLCN7基因突变引起的。
▼ 说明
常染色体显性骨石症-2 的特点是节段性骨硬化，主要发生在椎骨终板（“rugger-jersey 脊柱”）、髂翼（“骨中骨”标志）和颅底。临床表现包括颅神经麻痹、下颌骨髓炎、髋部骨关节炎和非创伤性骨折，特别是长骨骨折（Cleiren et al., 2001）。OPTA2 占常染色体显性骨石症病例的 70%（Del Fattore et al., 2008）。
有关常染色体显性骨硬化症遗传异质性的讨论，请参见 OPTA1（607634）。
▼ 临床特征
Salzano（1961）回顾了骨硬化症的主要病例，发现骨骼脆弱和牙脓肿是主要并发症。一种更恶性的形式，作为隐性遗传（参见 OPTB1, 259700），会因骨髓干扰而导致贫血和过早死亡。Welford（1959）描述了一个家庭5代14名受影响的男性成员。所有受影响的人通常在 12 岁左右开始出现面瘫。主要临床特征是骨折和骨髓炎，尤其是下颌骨骨折和骨髓炎。通过 X 射线检查，椎体具有特征性的“三明治”外观，这是由于上板和下板硬化以及中间有密度较低的区域造成的。四肢的长骨可能呈现“骨中骨”的外观。骨硬化，有时称为石骨症，是致密性骨质疏松症的一个特征（265800）。戈姆利（Ghormley，1922）报告的家庭后续情况由麦克库西克（McKusick，1961）提供。Johnston 等人（1968）研究了 2 个家庭。在一个谱系中，这种疾病两次是非渗透性的。除一名受影响者外，所有受影响者均存在酸性磷酸酶升高的特征。
Andersen 和 Bollerslev（1987）提出常染色体显性骨硬化症有 2 种不同的放射学类型。两者都患有普遍性骨硬化症，但在 I 型中，最引人注目的发现是颅骨明显硬化，而脊柱几乎不受影响；在II型中，颅骨的硬化在基部最为明显，椎骨总是有终板增厚，并且在骨盆中，髂翼包含硬化骨的凸弧。这些类型之间的年龄和性别分布没有差异，并且每种类型都在特定的家庭中“真实繁殖”。
通过回顾 34 例常染色体显性骨石症患者的 X 光片，Bollerslev 和 Andersen（1988）定义了 2 种不同的类型。I型显示颅骨明显硬化，颅壁厚度增加。II 型颅骨的硬化在底部最为明显。II型有典型的“rugger-jersey脊柱”，骨盆内可见内骨（骨内骨）。对长骨的放射学研究没有显示这两种类型之间有任何差异。与正常对照相比，骨膜下总宽度正常，但皮质厚度显着增加，因此髓腔缩小，表明骨形成正常但骨吸收受到干扰。Bollerslev and Andersen（1988）发现，I型患者血清磷酸盐较II型患者低（P小于0.01），而II型患者血清酸性磷酸酶明显升高（P小于0.01），提示两种类型患者在病情方面存在差异。骨矿物质代谢和破骨细胞的结构功能。
Walpole等人（1990）描述了一个澳大利亚大家庭，已知其4代中有13例骨石症病例。表型谱多种多样，从成人的无症状病症到最近一代中严重受影响的婴儿，表现为贫血、肝脾肿大、脑积水和失明。尽管石骨病的严重程度广为人知，但他们仅发现 1 份关于严重婴儿型骨病的报告，该病发生在主要为轻度成人病例的显性谱系中（Thomson，1949）。严重受影响的先证者的母亲可能患有骨硬化症，或者父亲是婴儿形式的杂合子，使先证者成为复合杂合子。与另一个骨质疏松症个体发生婚外交配的可能性被认为不太可能，但没有用标记检查亲子关系。
Bollerslev and Mosekilde（1993）发现，两种类型的患者骨吸收均出现缺陷，而骨形成均正常。II 型患者的骨折频率增加，而 I 型患者的骨折频率正常，生物力学研究显示这些患者的骨小梁强度正常甚至增加。
Benichou 等人（2000）报道了 42 名常染色体显性骨石症患者的临床和放射学表现，据称是当时报道的最大系列。纳入标准是脊柱放射照片上存在椎体终板增厚，产生经典的夹层椎体外观。他们发现了各种形状的三明治椎骨。经典的骨中骨外观存在于大多数但并非所有骨骼部位。该病的放射学外显率较高（90%），并在20岁以后增加。多达 81% 的患者出现临床症状。骨折很常见（78%的患者）并且愈合缓慢。27% 的患者出现髋骨关节炎，16 个受影响的髋关节中有 9 个需要进行关节置换术。发生非下颌骨骨髓炎4例（11%）；24%的患者患有胸椎或腰椎侧弯。52.8%的患者接受了骨科手术，其中一半患者接受了至少3次骨折内固定、关节置换、肢体畸形矫正或手术并发症治疗等手术。手术并发症发生率很高，包括骨不连、感染、假体松动和术中骨折。近三分之二的患者（64%）有口腔表现，其中下颌骨髓炎4例（11%）。14 例患者存在颅神经受累，导致听力丧失、双侧视神经萎缩和/或面神经麻痹，但只有 6 例（16%）明显归因于石骨症。Benichou et al.（2000）认为“良性骨石症”这个名称是用词不当。
Waguespack等人（2007）研究了来自11个家族的311名受试者，孤立出由CLCN7基因突变引起的常染色体显性骨石症：62名具有OPTA2的个体，32名未受影响的突变携带者和217名对照。92% 的 OPTA2 患者至少有一种该疾病的后遗症。基因携带者的疾病表现风险并未增加，但骨密度显着增加（p小于0.05）。与对照组相比，患者骨折发生率显着升高（84% vs 36%；p 小于 0.0001）和骨髓炎（16 vs 0.9%；p小于0.0001）。严重骨折（定义为超过 10 处任何类型的骨折和/或超过 1 处髋部/股骨骨折）仅在患者中发现，骨髓炎通常发生在老年人的上颌骨或下颌骨。62例患者中有12例（19%）出现严重视力丧失，12例中有11例在儿童时期就明显发病。两名患者（3%）出现严重骨髓衰竭，需要血液支持治疗。Waguespack et al.（2007）得出结论，OPTA2是一种常见的症状性疾病，表现为骨折、骨髓炎、视力丧失以及偶发的骨髓衰竭发生率较高。OPTA2 的后遗症可以在婴儿期就被发现，但随着时间的推移似乎会恶化。骨折是 OPTA2 最常见的后果，尽管也可能发生其他更严重的疾病表现，并且不应与隐性形式的石骨症相混淆，特别是在儿童早期发现时。
▼ 生化特征
Yoneyama等人（1989）发现所谓BB型肌酸激酶（CKB；123280）在 3 名患有骨硬化症的成人中。Yoneyama 等人（1992）证明患有这种疾病的男性同胞血清肌酸激酶的 BB 同工酶分数显着升高。患有其他硬化性骨疾病的患者则没有表现出这种升高。Hiroyama等人（1987）发现婴儿石骨症患者脑同工酶升高（见OPTB1, 259700）。
常染色体显性遗传II型骨质疏松症（OPTA2）个体血清中抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP；171640）和肌酸激酶的BB同工酶（CKBB）。Waguespack et al.（2002）测试了这些酶在做出或反驳 OPTA2 诊断中的效用。此外，由于OPTA2的外显率不完全，他们检查了TRAP和CKBB是否有助于识别基因携带者。他们研究了 8 个家庭，测量了 52 个受影响个体和 12 个专性基因携带者的 TRAP 和 CKBB 血清水平，并将其值与年龄匹配的对照进行了比较。他们的结果表明，受影响的患者 TRAP 和 CKBB 水平显着升高。相反，基因携带者的值与对照者没有不同。此外，在他们的研究人群中，TRAP 和 CKBB 具有很高的诊断敏感性和特异性，特别是在儿童中。Waguespack等（2002）得出结论：（1）OPTA2患者的TRAP和CKBB显着升高；（2）通过这些分析的测量无法充分识别专性携带者；（3）TRAP和CKBB测量是高度敏感和特异的诊断测试，可以高效、有效地筛选既往未进行过放射学评估的高危个体。
▼ 临床管理
Key 等人（1984）证明了强效骨吸收剂骨化三醇的益处，骨化三醇是维生素 D 的代谢产物。
▼ 群体遗传学
Salzano（1961）估计巴西主要形式的骨硬化症的发生率约为十万分之一。
Cleiren等人（2001）指出OPTA2是最常见的骨硬化症，患病率高达每10万人中5.5例。
▼ 测绘
Van Hul 等人（1997）在一个患有 II 型疾病的丹麦大家族中发现了与 1p21 区域微卫星标记的推测关联。分析染色体区域以寻找Albers-Schonberg病与巨噬细胞集落刺激因子（CSF1；CSF1；）基因之间可能的联系。120420），一种造血生长因子，在造血干细胞巨噬细胞和破骨细胞的增殖中发挥重要作用。精细定位似乎排除了 CSF1 作为其家族中的突变位点。
White等人（1999）研究了来自印第安纳州的2个患有II型骨石症的家庭，以确定这些家庭中的疾病位点是否也与染色体1p21相关。他们使用了6个微卫星重复标记，在丹麦的研究中证明了与CSF1区域的连锁，对新的亲缘关系进行了连锁分析。多点分析排除了两个家族中该疾病与染色体 1p21 的联系。此外，在两个家族中都没有与该疾病分离的单倍型。作者得出结论，II 型石骨病存在位点异质性。
Benichou等人（2001）对一个患有常染色体显性骨硬化症II型的法国大家族进行了全基因组连锁扫描，这使他们能够将疾病基因座定位于染色体16p13.3。对另外 5 个科的微卫星标记的分析无法排除该染色体区域。使用标记 D16S3027 在重组分数为 0.0 时生成的总最大 Lod 分数为 12.70。根据家族中的关键重组体，描绘了 8.4 cM 的候选区域，其两侧是标记 D16S521 远端和 D16S423 近端。令人惊讶的是，Benichou 等人（2001）分析的家族之一是丹麦家族，其中 van Hul 等人（1997）发现了与 1p21 的推测关联。在该家族中，不能排除与 16p13.3 的连锁，因为标记 D16S3027 在 theta = 0.0 处生成的最大 lod 得分为 4.21。由于没有其他II型骨石症家系被证明与1p21有连锁性，Benichou et al.(2001)认为致病基因最有可能位于该家系的16p13.3。提出了 II 型在遗传上同质且在 16p13.3 上具有单个基因的可能性。
▼ 分子遗传学
在来自 12 个患有常染色体显性骨硬化症的无关家族的受影响个体中，包括 Van Hul 等人（1997）最初与染色体 1p21 相关的丹麦家族以及 Van Gaal 等人（1978）、Manzke 等人先前研究的 8 个家族（ 1982），以及Benichou等人（2001），Cleiren等人（2001）鉴定了CLCN7基因中7个不同突变的杂合性（参见例如602727.0004和602727.0005）。微卫星标记分析表明突变在每个家族中孤立发生。此外，Cleiren等人（2001）鉴定出1例患有严重常染色体隐性婴儿型骨石症（OPTB4）的患者，其为CLCN7错义突变（L766P；L766P；L766P）纯合子。602727.0003），她的无症状父母是杂合子。作者得出结论，II 型常染色体显性骨石症与常染色体隐性骨石症病例的子集具有等位基因。
