平滑、卷曲的类受体; SMO
平滑，果蝇，同源物；SMOH
HGNC 批准的基因符号：SMO
细胞遗传学定位：7q32.1 基因组坐标（GRCh38）：7:129,188,633-129,213,545（来自 NCBI）
▼ 说明
SMO是SHH（600725）信号通路的正效应子（Purcell et al., 2009总结）。
▼ 克隆与表达
Stone等（1996）用果蝇“Smoothened”（Smo）基因筛选了大鼠胚胎文库，孤立出编码794个氨基酸的蛋白质的重叠cDNA克隆。随后他们分离出了果蝇Smo基因的人类同源物，该基因与大鼠基因有94%的同源性。大鼠和人类的SMO基因与果蝇Smo有33%的同源性；在假定的跨膜结构域中，基因同源性为50%。Stone等人（1996）报道，人和大鼠的SMO似乎是7次跨膜G蛋白偶联受体，具有4个糖基化位点和一个假定的细胞外氨基末端，长度为203-205个氨基酸，包括13个半胱氨酸，可以结合多肽配体。他们观察到，大鼠“Patched”基因产物PTC（601309）和SMO的空间分布在胚胎组织中表现出相当大的重叠。
▼ 基因结构
Xie et al.（1998）报道SMO位点跨越基因组DNA超过35 kb。他们发现 SMO 基因在 24 kb 的基因组 DNA 内包含 12 个外显子。外显子 1 和 2 包含 5 引物非翻译序列、起始密码子 ATG 和整个信号肽。
▼ 测绘
Quirk等（1997）通过荧光原位杂交（FISH）将人类SMO基因定位到7q32。Xie et al.（1998）用同样的方法将该基因定位到7q31-q32。Sublett et al.（1998）通过FISH和放射杂交分析将定位细化至7q32.3。
▼ 基因功能
Stone等人（1996）进行了竞争剂结合、交联和共沉淀研究，并证明没有证据表明Smo是Shh（Sonic Hedgehog基因产物）的受体。他们证明，带有表位标记的 N 端 Shh 肽可以特异性结合小鼠 Ptc（601309）。他们还表明，Ptc 和 Smo 形成了与 Shh 结合的复合物。Stone等人（1996）指出，导致Ptc蛋白截短或不稳定的基因突变与家族性或散发性基底细胞癌（BCC）有关。这一发现与 Ptc 是 Shh 的高亲和力结合蛋白这一事实相结合，表明刺猬系统可能在整个生命过程中向皮肤基底细胞提供有丝分裂或分化信号。Stone et al.（1996）提出BCNS（109400）和BCC可能是由SMO的组成型激活引起的，SMO从PTC的抑制中释放出来后成为致癌物质。
Chen和Struhl（1996）在果蝇研究的基础上提出了Ptc作为hedgehog（Hh）蛋白受体的证据。他们提出了一种新的信号转导机制，其中 Hh 蛋白与 Ptc 或 Ptc-Smo 复合物结合，从而诱导 Smo 活性。
Taipale et al.（2002）报道Ptc和Smo与hedgehog反应细胞没有显着相关性，游离Ptc（未与hedgehog结合）以亚化学计量抑制Smo活性，因此对于指定途径活性水平至关重要。Patched 是一种 12 次跨膜蛋白，与细菌质子驱动的跨膜分子转运蛋白具有同源性。Taipale 等人（2002）证明，Ptc 的功能会因这些细菌转运蛋白中保守的残基和这些细菌转运蛋白功能所需的残基的改变而受到损害。Taipale et al.（2002）认为Ptc肿瘤抑制因子通常作为跨膜分子转运蛋白发挥作用，可能通过改变小分子的分布或浓度来间接抑制Smo活性。
Chen等（2004）发现有2个分子与哺乳动物Smo以激活依赖性方式相互作用：G蛋白偶联受体激酶2（GRK2；109635）导致Smo和β-arrestin-2（ARRB2; 107941）与绿色荧光蛋白融合，与Smo相互作用。这两个过程促进 Smo 在网格蛋白包被的凹坑中的内吞作用。Ptc 抑制 Arrb2 与 Smo 的结合，并且这种抑制在用 Shh 处理的细胞中得到缓解。Smo激动剂刺激而Smo拮抗剂（环巴明）抑制Grk2对Smo的磷酸化以及Arrb2与Smo的相互作用。Chen et al.（2004）提出，Arrb2 和 Grk2 是激活的 Smo 信号传导的潜在介质。
Jia et al.（2004）证明PKA（见188830）和酪蛋白激酶I（CKI）；600505）响应hedgehog调节Smo细胞表面积累和活性（Hh; 见嘘，600725）。阻断果蝇翼盘中的 PKA 或 CKI 活性可防止 Hh 诱导的 Smo 积累并减弱通路活性，而增加 PKA 活性则促进 Smo 积累和通路激活。Jia et al.(2004)表明PKA和CKI在多个位点磷酸化Smo，并且磷酸化缺陷形式的Smo不能在细胞表面积累并且不能转导Hh信号。相反，模拟磷酸化的 Smo 变体表现出组成型细胞表面表达和信号传导活性。此外，Jia et al.（2004）发现Smo细胞表面的表达和活性水平与其磷酸化水平相关。Jia et al.（2004）得出结论，Hh 通过 PKA 和 CKI 诱导 Smo 进行性磷酸化，导致 Smo 细胞表面水平和信号活性升高。
Corbit et al.（2005）表明哺乳动物Smo在初级纤毛上表达。这种纤毛表达受到 Hh 通路活性的调节；Shh 或 Smo 中的激活突变促进了纤毛定位，而 Smo 拮抗剂环杷明抑制了纤毛定位。他们表明，Smo 向初级纤毛的易位取决于保守的疏水性和碱性残基序列，该序列与线虫中 7 次跨膜蛋白纤毛定位所需的结构域同源。该结构域的突变不仅阻止了纤毛定位，而且消除了培养细胞和斑马鱼胚胎中的 Smo 活性。因此，Corbit et al.（2005）得出结论，Hh依赖性易位至纤毛对于Smo活性至关重要，这表明Smo作用于初级纤毛。
Riobo等人（2006）利用对受体组成活性敏感的G蛋白激活分析发现，小鼠Smo与Gi家族的所有成员（见139310）偶联，但不与其他G蛋白家族的成员偶联。刺猬信号抑制剂阻断 Smo 与 Gi 的偶联。此外，Gli（165220）的激活需要Gi和Smo的C端尾部。Riobo et al.（2006）提出，SMO 是 2 个信号的来源，一个通过 Gi 操作，另一个源自 SMO C 末端尾部，这是激活 GLI 所需的。
赵等人（2007）提供的证据表明，hedgehog 的磷酸化通过诱导果蝇构象转换来激活 SMO。这是通过拮抗 SMO 细胞质尾部的多个 arg 簇来实现的。arg 簇通过阻断 SMO 的细胞表面表达并将其保持在由分子内静电相互作用维持的非活性构象来抑制 SMO。Hedgehog 诱导的磷酸化会破坏相互作用并诱导 SMO 细胞质尾部的构象转换和二聚化，这对于途径激活至关重要。赵等人（2007）发现，增加arg簇突变数量会逐渐激活SMO。Zhu et al.（2007）得出结论，通过采用多个arg簇作为通过差异磷酸化抵消的抑制元件，SMO充当变阻器，将分级的HH信号转化为不同的响应。
Kovacs et al.（2008）证明β-arrestins介导SMO和驱动蛋白KIF3A（604683）的活性依赖性相互作用。这种多聚体复合物定位于初级纤毛，并在用 β-arrestin 小干扰 RNA 转染的细胞中被破坏。β-arrestin-1（107940）或β-arrestin-2（107941）耗竭阻止了SMO定位到初级纤毛以及SMO依赖性的GLI（165220）激活。Kovacs 等人（2008）得出结论，他们的结果表明 β-arrestin 在介导 7 次跨膜受体的细胞内转运至其专性亚细胞位置以进行信号传导中发挥作用。
尽管hedgehog信号传导（参见600725）在肿瘤中的细胞自主作用已被描述，但Yauch等人（2008）证明hedgehog配体未能激活肿瘤上皮细胞中的信号传导。相反，他们的数据支持基质微环境中刺猬通路的配体依赖性激活。使用小分子抑制剂、中和性抗 hedgehog 抗体或小鼠基质中 Smo 的基因缺失来特异性抑制 hedgehog 信号传导，导致异种移植肿瘤模型中的生长受到抑制。Yauch等人（2008）得出的结论是，他们的研究证明了表达hedgehog的癌症的肿瘤发生中对hedgehog配体信号传导的旁分泌需求，并且对于癌症中hedgehog通路拮抗剂的开发具有重要意义。
Ogden et al.（2008）在果蝇中提供了体外和体内证据，表明 Smoothened 激活 G-α-i（139310）来调节细胞内 cAMP 水平以响应刺猬。Ogden et al.（2008）得出结论，Smoothened 是一种典型的 G 蛋白偶联受体，通过 GNAI1 发出信号来调节 Hedgehog 通路的激活。
赵等人（2009）证明，刺猬通路的重要组成部分Smo的缺失会损害造血干细胞的更新并减少慢性粒细胞白血病（CML；CML；CML）的诱导。608232）由BCR-ABL1（见151410）癌蛋白。Smo 的缺失会导致 CML 干细胞的耗竭，从而导致白血病的遗传，而持续活跃的 Smo 会增加 CML 干细胞的数量并加速疾病的进展。作为Smo作用的一种可能机制，Zhao等人（2009）表明，在缺乏Smo活性的情况下，细胞命运决定因子Numb（603728）会增加，该决定因子会消耗CML干细胞。此外，hedgehog信号传导的药物抑制不仅会损害野生型BCR-ABL1驱动的CML的增殖，还会损害伊马替尼耐药小鼠和人类CML的生长。赵等人（2009）得出结论，hedgehog通路活性是造血系统正常干细胞和肿瘤干细胞维持所必需的，并提出了通过针对这一基本要素，可以避免与伊马替尼治疗CML相关的耐药性和疾病复发的可能性。干细胞维持途径。
慢性粒细胞白血病（CML）患者Bcr（151410）-Abl（189980）阳性白血病干细胞（LSC）对伊马替尼治疗的耐药性；608232）可导致疾病复发，并可能是新出现的耐药克隆的起源。Dierks et al.（2008）将Smo确定为Bcr-Abl阳性LSC的药物靶点。他们表明，LSC 中的 Hedgehog 信号传导是通过上调 Smo 来激活的。虽然 Smo 无效并不影响正常造血功能的长期重建，但在缺乏 Smo 表达的情况下，可再移植的 Bcr-Abl 阳性白血病的发展被消除。药理学 Smo 抑制可减少体内 LSC，并延长治疗结束后复发的时间。Dierks et al.（2008）推测Smo抑制可能是减少CML中LSC池的有效治疗策略。
Teperino 等人（2012）使用小分子 Smo 激动剂（SAG）发现，在不同的小鼠细胞和人类细胞类型中，Hh 信号传导快速地将能量代谢重新编程为有氧糖酵解。SAG迅速激活Smo-AMPK（见602739）轴，该轴依赖于初级纤毛，并在纤毛基部划分。使用 Hh 信号传导的 Smo 选择性部分激动剂进行治疗，可解开经典和非经典 Smo 信号传导，并在体外和体内诱导代谢重连和急性葡萄糖摄取。此外，选择性部分激动剂治疗可促进小鼠肌肉和棕色脂肪组织中的胰岛素依赖性葡萄糖摄取，因为 Smo 调节外源配体刺激的代谢通量、灵活性和底物特异性。
中心体对于细胞毒性 T 淋巴细胞功能至关重要，它接触质膜并引导细胞毒性颗粒在免疫突触处分泌。中心体与质膜的对接也发生在纤毛形成过程中。在非造血细胞中形成的初级纤毛对于脊椎动物 Hedgehog 信号传导至关重要。淋巴细胞不形成初级纤毛，但de la Roche et al.（2013）发现Hedgehog信号在细胞毒性T淋巴细胞杀伤中发挥重要作用。T 细胞受体激活，用细胞毒性颗粒“预先准备”细胞毒性 T 淋巴细胞，还通过 IHH（600726）、PTCH1（601309）和 SMO 启动 Hedgehog 信号传导，这些信号位于向免疫突触极化的细胞内囊泡上。Hedgehog通路激活发生在细胞内并触发RAC1（602048）合成。这些事件通过促进中心体极化和颗粒释放所需的肌动蛋白重塑来“预先准备”细胞毒性T淋巴细胞以采取行动。De la Roche et al.（2013）得出结论，Hedgehog信号在细胞毒性T淋巴细胞功能中发挥作用，并且免疫突触可能代表修饰的纤毛。
▼ 生化特征
基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤和其他人类肿瘤与激活原癌基因“Smoothened”或失活肿瘤抑制基因“Patched”的突变有关。Smoothened 和 Patched 介导细胞对刺猬蛋白分泌蛋白信号的反应，影响这些蛋白质的致癌突变会导致刺猬反应途径过度活跃。Taipale等人（2000）表明，植物来源的致畸剂环杷明可以抑制刺猬反应，是治疗这些肿瘤的一种潜在的基于机制的治疗剂。Taipale等人（2000）表明，环杷明或具有改进效力的合成衍生物可以阻断刺猬反应途径的激活以及与两种类型的致癌突变相关的异常细胞生长。Taipale et al.（2000）得出结论，环杷明可能通过影响Smoothened活性和非活性形式之间的平衡来发挥作用。
晶体结构
Wang等人（2013）以2.5埃的分辨率报道了与小分子拮抗剂结合的人SMO受体跨膜结构域的晶体结构。尽管SMO受体具有7次跨膜螺旋折叠，但AG类蛋白偶联受体（GPCR）的大部分保守基序不存在，并且其结构揭示了由4个二硫键稳定的长胞外环的异常复杂的排列。配体结合在 7 次跨膜螺旋束的细胞外端，并与环形成广泛的接触。
Byrne et al.（2016）展示了Hh信号转导器和癌蛋白Smoothened的晶体结构，这是一种包含2个不同配体结合位点的GPCR：1个位于跨膜结构域（TMD），1个位于富含半胱氨酸结构域（CRD） 。CRD 堆叠在 TMD 之上，由中间的楔形连接域分隔开。结构引导突变表明 CRD、连接结构域和 TMD 之间的界面稳定了 Smoothened 的非活性状态。出乎意料的是，作者在 CRD 结合位点发现了与 Smoothened 结合的胆固醇分子。预计会阻止胆固醇结合的突变会损害 Smoothened 传递天然 Hh 信号的能力。临床使用的拮抗剂 vismodegib 与 TMD 的结合诱导了构象变化，该变化遗传到 CRD，导致 CRD-接头结构域-TMD 界面上的胆固醇损失。Byrne et al.（2016）得出的结论是，他们的结果阐明了 GPCR 活性受其胞外域和跨膜域之间配体调节相互作用控制的结构机制。
Deshpande 等人（2019）报道了活性 smo 的晶体结构，其与激动剂 SAG21k 和细胞内结合纳米抗体结合，稳定生理相关的活性状态。与其他 G 蛋白偶联受体类似，Smo 的激活与细胞外区域的微妙运动和较大的细胞内变化有关。与最近的模型相反，对 Smo 激活至关重要的胆固醇分子深深地结合在 7 次跨膜袋内。Deshpande et al.（2019）提出Hedgehog对PTCH1（602309）的失活允许跨膜甾醇进入这个7次跨膜位点（可能通过疏水隧道），从而驱动SMO的激活。Deshpande等人（2019）得出结论，他们的结果结合信号传导研究和分子动力学模拟，描绘了PTCH1-SMO调节的结构基础，并提出了克服SMO抑制剂临床耐药性的策略。
冷冻电子显微镜
Qi等人（2019）表明，他们鉴定为PTCH1内源性配体的24,25-环氧胆固醇可以刺激细胞中的Hedgehog信号传导，并可以在体外通过人Smoothened触发G蛋白信号传导。Qi等人（2019）展示了与24（S）,25-环氧胆固醇结合并与异源三聚体Gi蛋白偶联的人SMO的冷冻电镜结构（见139310）。该结构揭示了7次跨膜区的24（S）,25-环氧胆固醇的配体结合位点，以及人SMO的Gi偶联激活机制。值得注意的是，Gi 蛋白呈现出与 A 类 GPCR-Gi 复合物不同的排列。
▼ 分子遗传学
基底细胞癌
基底细胞癌是最常见的人类癌症。对其起源的深入了解来自对基底细胞痣综合征患者 Patched 基因突变的识别，基底细胞痣综合征是一种以多发性基底细胞癌和发育异常为特征的遗传性疾病。Sonic hidehog 与其受体 PTCH 的结合被认为可以阻止 PTCH 对 smoothened（SMOH）（一种 7 次跨膜蛋白）的正常抑制。根据该模型，基底细胞痣综合征中 PTCH 突变失活后，SMOH 信号传导的抑制得到缓解。Xie等人（1998）在3名散发性基底细胞癌患者中发现了SMOH基因本身激活的体细胞错义突变。与野生型不同，突变型SMOH可以与腺病毒E1A配合转化培养中的大鼠胚胎成纤维细胞。此外，在过度表达突变型 SMOH 的转基因小鼠皮肤中，出现了与基底细胞癌类似的皮肤异常。这些发现支持 SMOH 作为 SHH 受体复合物的信号传导成分的作用，并提供了突变 SMOH 可作为基底细胞癌中癌基因发挥作用的直接证据。
库里-琼斯综合症
8例库里-琼斯综合征（CRJS；601707），Twigg et al.（2016）在受影响的组织样本中鉴定出体细胞嵌合体的 SMOH 基因错义突变（L412F；601500.0003）。作者指出，之前在成釉细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤和基底细胞癌中发现了相同的 L412F 突变，并被报道为其中一些肿瘤的致癌驱动因素。
帕利斯特霍尔样综合征
2 名兄弟患有下丘脑错构瘤和多指畸形以及各种其他骨骼和大脑异常（PHLS；241800），Rubino等人（2018）鉴定了SMO基因（601500.0004）中2-bp缺失和涉及SMO基因部分的染色体7q32.1缺失的复合杂合性。作者表示，这是涉及 SMO 基因种系突变的家族综合症的第一份报告，并指出两兄弟之间的表达差异。
在来自 5 个 Pallister-Hall 样综合征家族的 7 名患者中，包括 Rubino 等人（2018）最初报道的 2 名兄弟，Le 等人（2020）发现了 SMO 基因纯合或复合杂合突变（601500.0004-601500.0009） ）。功能分析证明了 SMO 变体的功能丧失机制，通过蛋白质的不稳定性导致 Hh 通路的改变，改变 SMO 向初级纤毛的运输，或初级纤毛内缺乏 SMO 激活。Le et al.（2020）指出，患者表现出广泛的发育异常，包括轴后多指畸形和下丘脑错构瘤以及其他骨骼和大脑异常，以及一些患者的先天性心脏缺陷。
▼ 动物模型
为了深入了解SMO在脊椎动物hedgehog信号传导中的作用，Zhang等人（2001）通过基因打靶小鼠胚胎干（ES）细胞产生了Smo的无效等位基因。他们发现，Smo 在早期小鼠胚胎中对 Ptc1 发挥上位作用，介导 Shh 和 Ihh（600726）信号传导。Smo 和Shh/Ihh 复合突变体具有相同的表型：胚胎无法转动，在体节阶段停滞，具有细小的线性心管、开放的肠道和独眼。由于不存在明显的左/右（L/R）不对称性，作者开始研究控制 L/R 位置的通路。张等人（2001）提出的证据与模型一致，其中节点内的hedgehog信号传导是激活GDF1（602880）和诱导左侧决定簇所必需的。此外，他们证明了刺猬信号在巩膜发育中的绝对需求以及在心脏形态发生中的作用。
Wilbanks等人（2004）表明，斑马鱼胚胎中Arrb2的功能性敲除再现了hedgehog通路突变体的许多表型。野生型 Arrb2 的表达或 Smo 下游刺猬通路的组成型激活可以挽救 Arrb2 缺陷引起的表型。Wilbanks et al.（2004）的这些结果表明，Arrb2 和 Smo 之间的功能性相互作用可能对于调节斑马鱼发育中的刺猬信号传导至关重要。
Purcell等（2009）利用微阵列分析和原位杂交技术发现，Smo在小鼠颞下颌关节（TMJ）发育过程中表达，在髁突和椎间盘中特异表达。从软骨细胞祖细胞中条件性删除 Smo 的小鼠形成了一个完整的圆盘，其形态与野生型相似，但所得结构未能与髁突分离。相比之下，缺乏Gli2（165230）（TMJ发育过程中表达的另一种Hh信号成分）的小鼠表现出TMJ盘缺失和软骨形成异常。结果表明，Hh 信号传导在 TMJ 盘形成的 2 个不同步骤中是必需的：TMJ 盘形成的起始以及软骨形成分化形成下关节腔后的盘-髁分离。
Fish et al.（2017）在妊娠日（GD）9.25（即肢芽注射时间）给怀孕的 C57BL/6J 小鼠注射 Smoothened 激动剂（SAG），并在 GD 15 时检查胚胎。轴前多指畸形是最常见的缺陷，范围从添加拇指状突起到添加两个完整的手指。当拇指受到影响时，它通常会变宽、分叉或重复。整体原位杂交显示，SAG 扩增了 Gli1（165220） mRNA 的表达，并在较小程度上扩增了 Gli2（165230） mRNA 的表达。
在对影响小鼠胚胎神经发育的隐性突变的筛选中，Gigante et al.（2018）鉴定出了Smo中的asn223-to-lys（N223K）突变“cabbie”（cbb）。该突变对应于人类 SMO 中的 N219K，发生在 CRD 下游的接头结构域内，紧邻跨膜结构域 1 之前。cbb/cbb 小鼠的表型不如 Smo 缺失小鼠严重，表明 cbb 是 Smo 的亚等位基因。cbb/cbb 小鼠中 Hh 信号传导未达到最高水平，导致颅面和骨骼缺陷以及神经管模式异常。对 cbb/cbb 胚胎成纤维细胞（MEF）的分析表明，N223K 突变破坏了 Smo 的完全激活并损害了 Shh 信号传导，因为 N223K 破坏了 Smo 配体结合袋以及 SAG 与 Smo 的结合。在纤毛细胞中，存在 N223K 突变体 Smo，但其水平比野生型 Smo 低得多，因此纤毛细胞没有达到最高水平的 Shh 活性。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 基底细胞癌，体细胞
SMO、TRP535LEU
Xie等（1998）在2例散发性基底细胞癌（见605462）中均在SMOH蛋白的第七跨膜结构域中鉴定出trp535-to-leu（W535L）突变。Xie等（1998）将这种突变体SMOH称为SMO-M2。
.0002 基底细胞癌，体细胞
SMO，ARG562GLN
Xie et al.（1998）在散发性基底细胞癌中发现了 SMOH C 端胞质尾部的 arg562-to-gln（R562Q）突变（见 605462）。Xie et al.（1998）将这种突变称为SMO-M1。
.0003 咖喱琼斯综合症，躯体马赛克
SMO、LEU412PHE
8例库里-琼斯综合征（CRJS；601707），包括Curry和Jones最初报道的2例患者（Cohen，1988）以及Temple等人（1995）、Thomas等人（2006）和Grange等人（2008）先前报道的另外4例患者， Twigg et al.（2016）在受影响的组织样本中发现了 SMOH 基因中 c.1234C-T 转换（c.1234C-T, NM_005631.4）的体细胞嵌合，导致 leu412 到 phe（L412F）的取代在枢轴区域内的跨膜螺旋5中。样本中突变等位基因的含量远低于 50%。鉴于这些患者中广泛存在嵌合体，作者认为这种突变出现在胚胎发育早期的合子后。Twigg 等人（2016）指出，L412F 突变先前已在成釉细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤和基底细胞癌中被发现，并被报道为其中一些肿瘤的致癌驱动因素。
.0004 帕利斯特霍尔样综合征
SMO、2-BP DEL、2291AG
2 名兄弟患有 Pallister-Hall 样综合征（PHLS；241800），Rubino et al.（2018）鉴定了SMO基因中父系遗传的2-bp缺失（c.2291_2292delAG）和包含部分SMO基因的染色体7q32.1的母系遗传缺失的复合杂合性。作者指出，除了下丘脑错构瘤和多指畸形之外，兄弟俩还具有不同的表型，表明表达能力不同。
Le et al.（2020）重新研究了 Rubino et al.（2018）最初报道的 2 名 PHLS 兄弟（患者 2 和 3），并指出由于父系遗传的 2-bp 缺失（c.2291_2292delAG, NM_005631.4） ）位于 SMO 的最后一个外显子，它可能会逃避无义介导的衰变，并产生缺乏高度保守的远端 C 末端尾部的截短蛋白（Gln764ArgfsTer52）。gnomAD 数据库中未发现该突变。Le et al.（2020）分析了患者DNA，确定了母系遗传的62-kb缺失的断点（chr7:128,778,292_128,840,690del），该缺失涵盖了SMO的外显子1和TSPAN33基因的所有外显子（610120） 。对患者成纤维细胞 mRNA 进行的 RT-PCR 显示，与对照相比，SMO 表达减少了 50%。作者对2个Hedgehog的表达进行了量化（Hh; 参见 600725） 2 例患者和对照组受刺激的成纤维细胞中的靶基因 GLI1（165220） 和 PTCH1（601309）；与对照细胞相比，患者细胞中 GLI1 和 PTCH1 表达均未诱导，表明 Hh 途径转导发生了严重改变。对照细胞在初级纤毛（PC）内显示出 SMO 富集，而在患者细胞的 PC 内未检测到 SMO。对 GLI2（165230）（Hh 依赖性转录激活的主要介质）纤毛运输的分析显示，在受刺激和未受刺激的患者细胞中，GLI2（165230）在 PC 尖端处积累，表明当 SMO 有缺陷时，GLI2 会持续定位于 PC。
.0005 帕利斯特霍尔样综合征
SMO，ARG261CYS
一名 3 岁法国男孩（患者 1）患有帕利斯特霍尔样综合征（PHLS；241800），Le et al.（2020）鉴定了SMO基因中c.781C-T转换（c.781C-T, NM_005631.4）的复合杂合性，导致arg261到cys（R261C）的取代细胞内环 1 内的残基，以及外显子 7 中的 c.1339G-T 颠换，导致 glu447-to-ter（E447X；601500.0006）替代。在gnomAD数据库中没有发现无义突变，而错义突变以非常低的次要等位基因频率（1/121,411等位基因）存在。对患者成纤维细胞 mRNA 的定量 RT-PCR 显示，SMO 表达是年龄匹配对照的 50%，并且 cDNA 测序证实几乎所有患者 mRNA 都携带 SMO 错义等位基因。作者对2个Hedgehog的表达进行了量化（Hh; 参见 600725）患者和对照受刺激成纤维细胞中的靶基因 GLI1（165220）和 PTCH1（601309）；与对照细胞相比，患者细胞中 GLI1 和 PTCH1 表达均未诱导，表明 Hh 途径转导发生了严重改变。对照细胞在初级纤毛（PC）内显示出 SMO 富集，而在患者细胞的 PC 内未检测到 SMO。对 GLI2（165230）（Hh 依赖性转录激活的主要介质）纤毛运输的分析显示，在受刺激和未受刺激的患者细胞中，GLI2（165230）在 PC 尖端处积累，表明当 SMO 有缺陷时，GLI2 会持续定位于 PC。
.0006 帕利斯特霍尔样综合征
SMO、GLU447TER
讨论 SMO 基因中的 c.1339G-T 颠换（c.1339G-T, NM_005631.4），导致 glu447-to-ter（E447X）取代，在 3- 复合杂合状态中发现1岁法国男孩（患者1）患有帕利斯特-霍尔样综合征（PHLS；241800），Le et al.（2020），参见 601500.0005。
.0007 帕利斯特霍尔样综合征
SMO，ARG576TRP
一对双胞胎兄妹（患者 6 和 7）患有 Pallister-Hall 样综合征（PHLS；241800），Le et al.（2020）鉴定了SMO基因中c.1726C-T转变（c.1726C-T, NM_005631.4）的纯合性，导致arg576到trp（R576W）的替换C 端胞质尾，是 SMO 激活所必需的。他们的荷兰近亲父母的突变是杂合的。在一名患有 PHLS 的西印度裔 8 岁男孩（患者 5）中，作者鉴定了 SMO R576W 突变和 c.1727G-A 转变的复合杂合性，导致 arg576 到 -gln（R576Q；601500.0008）替代。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。在gnomAD数据库中发现这两种突变的次要等位基因频率非常低，仅存在杂合性（分别为2/121,410等位基因和1/251,186等位基因）。所有 3 名患者均表现出轴前多指畸形和房室间隔缺损，荷兰双胞胎还有其他心脏异常，而西印度男孩则有其他骨骼异常。作者对2个Hedgehog的表达进行了量化（Hh; 参见600725）来自患者6和7以及对照的受刺激成纤维细胞中的靶基因GLI1（165220）和PTCH1（601309）；与对照细胞相比，患者细胞中 GLI1 和 PTCH1 表达均未诱导，表明 Hh 途径转导发生了严重改变。对照细胞在初级纤毛（PC）内显示出 SMO 富集，而患者细胞中的 SMO 仅部分转移到 PC 中。对 GLI2（165230）（Hh 依赖性转录激活的主要介质）纤毛运输的分析显示，在受刺激和未受刺激的患者细胞中，GLI2（165230）在 PC 尖端处积累，表明当 SMO 有缺陷时，GLI2 会持续定位于 PC。
.0008 帕利斯特霍尔样综合征
SMO，ARG576GLN
讨论 SMO 基因中的 c.1727G-A 转变（c.1727G-A, NM_005631.4），导致 arg576-to-gln（R576Q） 取代，该取代在 8- 复合杂合状态中发现患有帕利斯特霍尔样综合征（PHLS； PHLS； 西印度裔 5 岁男孩）241800），Le et al.（2020），参见 601500.0007。
.0009 帕利斯特霍尔样综合征
SMO，ILE429PHE
一名 5 岁男孩（患者 4），患有帕利斯特霍尔样综合征（PHLS；241800），Le et al.（2020）鉴定了SMO基因中c.1285A-T颠换（c.1285A-T, NM_005631.4）的纯合性，导致ile429到phe（I429F）的取代。他的表亲父母是杂合突变，在 gnomAD 数据库中没有发现这种突变。作者对2个Hedgehog的表达进行了量化（Hh; 参见 600725）患者和对照受刺激成纤维细胞中的靶基因 GLI1（165220）和 PTCH1（601309）；与对照细胞相比，患者细胞中 GLI1 和 PTCH1 表达均未诱导，表明 Hh 途径转导发生了严重改变。对照细胞在初级纤毛（PC）内显示出 SMO 富集，而患者细胞中的 SMO 仅部分转移到 PC 中。对 GLI2（165230）（Hh 依赖性转录激活的主要介质）纤毛运输的分析显示，在受刺激和未受刺激的患者细胞中，GLI2（165230）在 PC 尖端处积累，表明当 SMO 有缺陷时，GLI2 会持续定位于 PC。
