发育性脑病和癫痫性脑病 79；DEE79

癫痫性脑病，早期婴儿，79；EIEE79

有证据表明发育性癫痫性脑病 79（DEE79）是由染色体 15q11 上的 GABRA5 基因（137142）杂合突变引起的。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-79（DEE79）是一种严重的神经系统疾病，其特征是在生命最初几个月内出现难治性癫痫发作。受影响的个体精神运动发育严重受损，可能表现出肌张力低下或痉挛。脑部影像学可能显示髓鞘形成不足、脑萎缩和胼胝体变薄（Butler et al., 2018 和 Hernandez et al., 2019 总结）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

Butler et al.（2018）报道了一名男婴（患者1）在4个月大时在睡眠中出现癫痫发作。癫痫发作类型包括肌阵挛、强直、口腔自动症、全身强直阵挛和迁移性部分性癫痫发作。6 个月内，癫痫发作频率增加到每天 100 次。脑电图显示癫痫样放电，脑成像显示髓鞘形成不足。癫痫发作时，他的认知和运动发育严重减慢，并出现继发性小头畸形。癫痫发作最初对药物没有反应，但最终患者在 14 个月大时服用通过非 GABA 能机制发挥作用的药物组合，癫痫发作消失。24 个月大时，他出现肌张力低下、四肢痉挛和自闭症特征。

Hernandez 等人（2019）报告了 2 名无关男孩（患者 1 和患者 2）患有 DEE79。他们在 3 至 4 个月大时出现局灶性、强直性和全身性顽固性癫痫发作。1例患者脑电图显示癫痫发作时全身背景慢波和多灶性锐波；他还患有癫痫持续状态。第二名患者的脑电图显示成簇痉挛，伴有局灶性癫痫发作和高度节律失常。两名患者的脑成像均显示皮质萎缩和胼胝体变薄。在 4 岁和 7 岁时，两人的智力发育都严重受损，出现言语缺失和严重的运动障碍。

▼ 遗传

Butler et al.（2018）和Hernandez et al.（2019）在DEE79患者中发现了GABRA5基因的杂合突变，该突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Butler等人（2018）在一名非亲属父母所生的患有DEE79的2岁男孩（患者1）中发现了GABRA5基因的从头杂合错义突变（V294L；137142.0001）。该突变是通过基于三重奏的全基因组测序发现并经桑格测序证实的，发生在成孔跨膜结构域中，并且在gnomAD数据库中未发现。HEK293细胞体外功能表达研究表明，突变子单元在表面表达并掺入通道，但突变型通道对GABA的敏感性比野生型高10倍。这种敏感性的增加导致受体对 GABA 的脱敏增加，最大 GABA 诱发电流降低，并且通过 GABA 氯电流的能力受损。

Hernandez等人（2019）在2名无血缘关系的DEE79儿童（患者1和患者2）中发现了GABRA5基因的从头杂合突变（V294F，137142.0002和S413F，137142.0003）。这些突变是通过对 1,969 名具有相似表型的患者的队列中的 480 个候选基因的目标基因组进行下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，并且不存在于 gnomAD 数据库中。大鼠原代海马神经元和 HEK293 细胞突变的体外功能表达研究显示出不同的异常，包括与野生型相比，树突 GABA 能突触处突变 V294F 蛋白的表达降低；与野生型相比，这两种变体均导致 GABA 诱发的电流幅度降低。