核因子 KAPPA-B 激酶抑制剂，子单元 β；IKBKB

B 细胞中 KAPPA 轻链基因增强子的抑制剂，β 激酶
B 细胞中 KAPPA 轻链基因增强子的核因子抑制剂、激酶、β；NFKBIKB
I-KAPPA-B 激酶-β
IKK-β；IKKB
I-KAPPA-B 激酶 2；IKK2

HGNC 批准的基因符号：IKBKB

细胞遗传学定位：8p11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:42,271,302-42,332,460（来自 NCBI）

▼ 说明

NFKB1（164011）或NFKB2（164012）与REL（164910）、RELA（164014）或RELB（604758）结合形成NFKB复合体。NFKB 复合物被 I-kappa-B 蛋白（NFKBIA, 164008 或 NFKBIB, 604495）抑制，通过将 NF-kappa-B 捕获在细胞质中使其失活。I-kappa-B 蛋白上的丝氨酸残基被激酶（IKBKA、600664 或 IKBKB）磷酸化，标记它们通过泛素化途径被破坏，从而激活 NF-kappa-B 复合物。激活的 NFKB 复合物易位到细胞核中，并在 kappa-B 结合基序处结合 DNA，例如 5-prime GGGRNNYYCC 3-prime 或 5-prime HGGARNYYCC 3-prime（其中 H 是 A、C 或 T；R是A或G嘌呤；Y为C或T嘧啶）。

▼ 克隆与表达

DiDonato et al.（1997）纯化了一种细胞因子激活的蛋白激酶复合物，IKK（I-kappa-B激酶），它在触发I-kappa-B蛋白降解的位点上磷酸化I-kappa-B蛋白。他们对 IKK 的一个成分 IKK-α（也称为 IKBKA、IKK1 或 IKKA）进行分子克隆并鉴定为丝氨酸激酶。Zandi 等人（1997）鉴定了 IKK 复合物的第二个子单元，称为 IKK-β。IKK-β 与 IKK-α 50% 相同，包含激酶结构域、亮氨酸拉链和螺旋-环-螺旋。尽管 IKK-α 和 IKK-β 都可以同源二聚体，但它们通常以异源二聚体形式存在。Woronicz 等人（1997）孤立地鉴定了 IKK-β。Mercurio 等人（1997）从 HeLa 细胞中孤立纯化了 IKK-α 和 IKK-β，他们将其命名为 IKK1 和 IKK2。

Hu and Wang（1998）克隆并鉴定了IKKA和IKKB。Northern 印迹分析显示，所有测试组织中均存在主要 3.6 kb 和次要 7.0 kb IKKA 转录本的表达，其中心脏、胎盘、骨骼肌、肾脏、胰腺、脾脏、胸腺、前列腺、睾丸和外周血中表达水平最高。IKKB 也普遍表达为主要 3.4-kb 和次要 6.5-kb 转录本。两种转录本的表达在 7 天小鼠胚胎组织中最高。Hu和Wang（1998）提出IKKA和IKKB可能在功能上相关并且在细胞中协同作用。

▼ 基因功能

Woronicz et al.（1997）观察到，当 IKK-β 过表达并磷酸化 I-kappa-B-α 的丝氨酸残基 32 和 36 以及 I-kappa-B-β 的丝氨酸残基 19 和 23 时，IKK-β 会激活 NF-kappa-B。IKK-β的活性受到TNF（191160）和IL1的刺激。IKK-α 和 IKK-β 形成异二聚体，与 NF-κ-B 诱导激酶（NIK; 604655）。催化失活的 IKK-β 的过度表达可阻断细胞因子诱导的 NF-κ-B 激活。因此，活性 I-κ-B 激酶复合物似乎需要 3 种不同的蛋白激酶：IKK-α、IKK-β 和 NIK。

Mercurio 等人（1997）发现 IKK2 突变对 NFKB 激活的影响比 IKK1 类似突变更显着。

Ozes et al.（1999）表明，AKT1（164730）参与TNF对NFKB1的激活，随后激活磷脂酰肌醇3激酶（PIK3；见171834）。持续活跃的 AKT1 通过 IKK-α 在苏氨酸 23 处的磷酸化介导 NFKB1 活性，而激活的 NIK 可以阻断这种磷酸化。相反，由 IKK-α 在丝氨酸 176 处磷酸化介导的 NFKB1 的 NIK 激活被缺乏激酶活性的 AKT1 突变体（即激酶死亡 AKT）所阻断，表明 AKT1 和 NIK 对于 NFKB1 的 TNF 激活都是必需的。 IKK-α 的磷酸化。IKK-β 不被 NIK 或 AKT1 磷酸化，并且明显受到差异调节。

Yin等人（1998）测试了多种抗炎剂对IKK复合物的活性。他们证明阿司匹林和水杨酸钠通过与 IKK-β 结合以减少 ATP 结合，在体外和体内特异性抑制 IKK-β 活性。他们的结果表明，阿司匹林和水杨酸盐的抗炎特性部分是通过它们对 IKK-β 的特异性抑制来介导的，从而防止 NF-κ-B 激活参与炎症反应发病机制的基因。

Delhase等人（1999）证明，在哺乳动物细胞中，IKK-β激活环上的2个位点的磷酸化对于TNF和IL1激活IKK至关重要。消除 IKK-α 中的等效位点不会干扰 IKK 激活。因此，IKK-β，而不是 IKK-α，是促炎刺激的目标。一旦激活，IKK-β 在羧基末端丝氨酸簇处自动磷酸化。这种磷酸化降低了 IKK 活性，并被认为可以防止炎症反应的长期激活。

Tang et al.（2001）报道，在TNF-α过程中，IKK-β在天冬氨酸残基78、242、373和546处被半胱天冬酶-3（600636）相关的半胱天冬酶特异性蛋白水解。 -诱导细胞凋亡。IKK-β 的蛋白水解消除了其酶活性，干扰 IKK 激活，并促进 TNF-α 杀伤。消除 IKK-β 蛋白水解作用的点突变产生了半胱天冬酶抗性 IKK-β 突变体，可抑制 TNF-α 诱导的细胞凋亡。本研究证明TNF-α诱导的细胞凋亡需要半胱天冬酶介导的IKK-β蛋白水解。

Rossi等人（2000）证明了一种新的抗炎活性机制，该机制基于IKK的IKK-β子单元的直接抑制和修饰。由于IKK-β负责促炎刺激激活NF-kappa-B，Rossi等人（2000）提出，他们的发现解释了环戊烯酮前列腺素如何发挥作用，并可用于提高COX2（600262）抑制剂的效用。

May等（2000）确定了NEMO的N端α螺旋区（IKKG，或IKBKG；300248）与 IKKA 和 IKKB 的一个区域相关联，他们将其称为“NEMO 结合结构域”的 NBD。NBD 是 IKKA 和 IKKB 的 α-2 区域内的 6 个氨基酸 C 端片段。野生型而非突变型 NDB 肽可抑制细胞因子诱导的 NFKB 激活并改善实验性急性炎症。

Hu et al.（2004）研究了原发性肿瘤中磷酸化AKT或AKT-p与FOXO3A（602681）之间的病理关系。FOXO3A 被排除在一些缺乏 AKT-p 的肿瘤的细胞核之外，这表明调节 FOXO3A 定位的不依赖于 AKT 的机制。Hu et al.（2004）通过证明IKK孤立于AKT与FOXO3A物理相互作用、磷酸化和抑制FOXO3A，并通过泛素（见191339）依赖的蛋白体途径引起FOXO3A的蛋白水解，为这种机制提供了证据。细胞质 FOXO3A 与许多肿瘤中 IKKB 或 AKT-p 的表达相关，并且与乳腺癌的较差生存率相关。IKKB 的组成型表达促进了细胞增殖和肿瘤发生，而 FOXO3A 可以抑制这种作用。这些结果表明IKK对FOXO因子的负调节是促进细胞生长和肿瘤发生的关键机制。

Sizemore et al.（2004）使用缺少Ikbkb和Ikbka的小鼠胚胎成纤维细胞发现，这两种蛋白都是诱导Ifng（147570）刺激基因的子集所必需的，孤立于Nfkb激活并且Stat1（600555）没有缺陷激活或功能。Sizemore et al.（2004）得出结论，IKK依赖性途径是IFNG刺激基因表达的另一个重要途径。

Wu et al.（2006）证明，IKK复合物的调节子单元NEMO在诱导DNA双链断裂后与激活的ATM（607585）结合。ATM 以 NEMO 依赖的方式输出到细胞质，在细胞质中它以依赖于另一种 IKK 调节因子（一种富含谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸和丝氨酸的蛋白质）的方式与 IKK 结合并引起 IKK 的激活（ELKS；607127）。因此，Wu et al.（2006）得出结论，NEMO 的核穿梭调节连接了 2 个信号激酶 ATM 和 IKK，通过基因毒性信号激活 NF-kappa-B。

Wegener et al.（2006）利用生化和遗传学方法证明IKKB对于CARMA1（CARD11; 607210）-BCL10（603517）-MALT1（604860）（CBM）复合物。他们发现 IKKB 不仅是初始复合物形成所必需的，而且还通过 BCL10 C 末端磷酸化触发 BCL10 和 MALT1 脱离，从而对 T 细胞受体信号传导产生负面影响。Wegener et al.（2006）提出了一个模型，其中IKKB与静息T细胞中的BCL10-MALT1相关。T细胞激活后，蛋白激酶C-theta（PRKCQ；600448）磷酸化CARMA1并诱导CARMA1与BCL10-MALT1结合。BCM 复合物的形成通过 IKKG 的激活诱导 IKK 的最大激活。IKKB 在其 MALT1 相互作用域中磷酸化 BCL10，导致 BCL10 和 MALT1 解离，从而导致 NFKB 信号传导和细胞因子产生减弱。

Mittal等（2006）发现Yersinia YopJ毒力因子通过催化MEK2（MAP2K2；MAP2K2；601263），从而阻断MEK2激活和信号遗传。YopJ 还导致 IKKA 和 IKKB 激活环中的 thr 残基乙酰化。Mittal et al.（2006）得出结论，丝氨酸/苏氨酸乙酰化是细菌毒素的一种作用模式，在非致病条件下也可能发生，以调节蛋白质功能。

Zaph等人（2007）表明，肠上皮细胞（IEC）固有的IKKB依赖性基因表达是胃肠道中树突状细胞和CD4+（186940）T细胞反应的关键调节因子。IEC 特异性缺失 IKKB 的小鼠表现出肠道中上皮细胞限制性细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（607003）的表达减少，并且在感染肠道寄生虫 Trichuris 后，未能发育出病原体特异性 CD4+ T 辅助细胞2型（Th2）反应并无法根除感染。此外，这些动物表现出树突状细胞衍生的白介素-12/23p40（161561）和TNFA（191160）的产生加剧，CD4+ T细胞衍生的干扰素-γ（147570）和白介素-17（603149）的水平增加，并且出现严重的肠道炎症。Trichuris 感染期间促炎细胞因子的阻断消除了 IEC 中对 IKKB 的需求，以促进 CD4+ Th2 细胞依赖性免疫，确定了 IEC 在树突状细胞的组织特异性调节中的重要功能，并限制胃肠道中 1 型细胞因子的产生。Zaph等（2007）得出结论，肠上皮中IKKB依赖性基因表达的平衡通过促进粘膜免疫和限制慢性炎症对于肠道免疫稳态至关重要。

Rius et al.（2008）利用不同细胞类型中缺乏 Ikkb 的小鼠表明，NF-kappa-B 是 Hif1a（603348）的关键转录激活因子，并且基础 NF-kappa-B 活性是 Hif1a 蛋白积累所必需的。培养细胞以及缺氧动物的肝脏和大脑缺氧。Ikkb缺陷导致Hif1a靶基因的诱导缺陷，包括血管内皮生长因子（VEGF；192240）。Ikkb 对于经历细菌感染的巨噬细胞中 Hif1a 的积累至关重要。Rius 等人（2008）得出结论，IKKB 是缺氧反应的重要生理贡献者，将其与先天免疫和炎症联系起来。

张等（2013）研究表明下丘脑对于小鼠全身衰老的发生具有重要作用，其基础涉及IKK-β、NF-κ-B介导的下丘脑免疫以及相关的小胶质细胞神经元免疫相声。开发的几种介入模型表明，通过阻止与衰老相关的下丘脑或大脑 IKK-β 和 NF-κ-B 激活，可以在小鼠中实现衰老延缓和寿命延长。机理研究进一步揭示IKK-β和NF-kappa B抑制促性腺激素释放激素（GNRH；152760）介导与衰老相关的下丘脑 GNRH 下降，而 GNRH 治疗可以修复衰老受损的神经发生并延缓衰老。张等人（2013）得出结论，下丘脑通过免疫-神经内分泌整合在衰老发展中发挥程序性作用。

Shinohara等人（2014）表明CARMA1（607210）-TAK1（MAP3K7；602614）-IKBKB模块是B细胞受体信号传导中NFKB激活的开关机制。实验和数学模型分析表明，IKK 活性受到 IKBKB 到 TAK1 的正反馈调节，对 B 细胞受体刺激产生陡峭的剂量反应。支架蛋白 CARMA1 在 ser578（IKBKB 靶标）处的突变不仅消除了晚期 TAK1 活性，而且消除了单细胞中 NFKB 的开关激活，表明该残基的磷酸化解释了反馈。

Wu等人（2016）通过报告基因检测和人类细胞敲除研究表明LRRC14（619368）是NFKB信号传导的有效抑制剂。进一步分析表明，LRRC14 在 IKK 复合物水平上抑制 NFKB 激活。免疫共沉淀和突变分析表明，LRRC14结合IKBKB的螺旋-环-螺旋结构域并阻断其与NEMO的相互作用，从而抑制IKBKB磷酸化和NFKB激活。

▼ 测绘

Shindo et al.（1998）通过FISH将IKBKB基因定位到染色体8p12-p11。Ambros等人（1998）通过FISH和放射杂交分析将IKBKB基因定位到8p11.2。

▼ 生化特征

晶体结构

Xu et al.（2011）报道了IKK-β与抑制剂复合物的晶体结构，分辨率为3.6埃。该结构揭示了一个三模块结构，包括激酶结构域、泛素样结构域（ULD）和细长的α-螺旋支架/二聚化结构域（SDD）。出乎意料的是，预测的亮氨酸拉链和螺旋-环-螺旋基序并不形成这些结构，而是 SDD 的一部分。ULD 和 SDD 介导与 I-kappa-B-α 的关键相互作用，限制底物特异性，并且 ULD 也是催化活性所必需的。SDD 介导 IKK-β 二聚化，但二聚化本身对于维持 IKK-β 活性并不重要，而是其激活所必需的。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷15B

4例来自加拿大的克里族原发性免疫缺陷患者（IMD15B；Pannicke et al.（2013）在IKBKB基因中发现了一个纯合截短突变（c.1292dupG；615592）。603258.0001），导致蛋白质功能完全丧失。通过纯合性作图，然后对候选区域中的基因进行测序，发现了突变。这些患者在婴儿期就出现了危及生命的细菌、真菌和病毒感染，并且发育迟缓。实验室研究显示低球蛋白血症或无γ球蛋白血症，循环B细胞和T细胞数量相对正常。对患者成纤维细胞的功能和基因表达研究表明，其对受体激活和参与免疫的 NFKB 信号传导有不同的影响。NFKBIA（164008）对 TNFA（191160）和鞭毛蛋白（通过 TLR5（603031）起作用）的刺激反应受损，但对 IL1B（147720）的反应仅轻微受损。IL6（147620）对TNFA的反应正常，但对脂多糖的反应降低，通过TLR4（603030）起作用。这些研究表明 NFKB 靶基因的调节对 IKBKB 功能的选择性依赖性。患者外周血中的B细胞和T细胞几乎都是幼稚型的，并且B细胞、T细胞和NK细胞在某些条件下表现出较差的分化或促有丝分裂反应。这些发现与 IKBKB 在通过各种表面受体传递信号中的作用一致。

Nielsen等人（2014）在一名近亲结婚的土耳其婴儿中发现了致命的IMD15B，其IKBKB基因（R272X；R272X；603258.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 IKBKB 蛋白完全缺失，尽管 IKKA（CHUK; 600664）和NEMO（IKBKG；300248）水平与对照相似。刺激患者T细胞未能导致p65（NFKB3）磷酸化；164014），患者 T 细胞无法响应刺激而增殖。研究结果表明，IKBKB 对于 T 细胞的激活和 B 细胞的分化至关重要。

免疫缺陷15A

来自两个不相关家庭的先证者，患有免疫缺陷，伴有 T 和 B 细胞缺陷以及 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的免疫激活（IMD15A；Cardinez et al.（2018）在IKBKB基因中发现了相同的从头错义突变（V203I; 618204）。603258.0003）。该突变改变了203位高度保守的缬氨酸，该缬氨酸至少在黑腹果蝇中是保守的，位于激酶结构域第二叶上的IKK2活性位点内，磷酸化IKB-α的N端区域（NFKBIA） ; 164008）并导致 NF-kappa-B 的激活（参见 164011）。预计突变蛋白会呈现不稳定的构象，同时保持其激酶活性，但破坏 IKK2 的四聚体相互作用。

▼ 动物模型

Li等人（1999）破坏了小鼠的IKK2基因。Ikk2 -/- 小鼠在胚胎第12.5天至第14天之间死亡。死亡是由于细胞凋亡引起的广泛肝损伤，但这些小鼠可以通过灭活TNFR1（191190）基因来挽救。从 Ikk2 -/- 胚胎中分离的胚胎成纤维细胞显示 TNF-α 和 IL1-α 诱导的 NFKB 活性显着降低，并且响应 TNF-α 的细胞凋亡增强。IKK1 与 IKK 复合物的另一个组成部分 IKK-γ（NEMO）相关。

Yuan等人（2001）证明，高剂量的水杨酸盐通过使胰岛素信号敏感而逆转肥胖啮齿动物的高血糖、高胰岛素血症和血脂异常。IKKB 的激活或过度表达会减弱培养细胞中的胰岛素信号传导，而 IKKB 的抑制则可逆转胰岛素抵抗。因此，Yuan et al.（2001）得出结论，IKKB，而不是环氧合酶（见 600262），似乎是相关的分子靶标。杂合性缺失（IKKB +/-）可防止高脂喂养期间和肥胖 Lep（ob/ob）（参见 164160）小鼠出现胰岛素抵抗。Yuan等人（2001）得出结论，他们的发现表明肥胖和2型糖尿病的胰岛素抵抗的发病机制中存在炎症过程（125853），并确定IKKB通路作为胰岛素增敏的靶点。

Pasparakis et al.（2002）利用Cre/loxP介导的基因打靶研究了IKK2在表皮角质形成细胞中的功能。IKK2 缺陷会抑制 NFKB 激活，但不会导致细胞自主过度增殖或角质形成细胞分化受损。表皮特异性缺失 IKK2 的小鼠会出现严重的炎症性皮肤病，这是由出生后不久皮肤中出现的肿瘤坏死因子（191160）介导的、α-β T 细胞非依赖性炎症反应引起的。Pasparakis et al.（2002）得出结论，表皮角质形成细胞中IKK2介导的NFκB活性的关键功能是调节维持皮肤免疫稳态的机制。

Egan等人（2004）使用通过肠上皮细胞中的Ikkb选择性消除Nfkb信号传导的小鼠表明，这导致辐射诱导的上皮细胞凋亡显着增加。细菌脂多糖通常是一种辐射防护剂，但在 Ikkb 缺陷的肠上皮细胞中具有辐射敏感性。Egan等人（2004）得出结论，IKKB是肠道辐射防护的关键靶点。

Greten等人（2004）使用结肠炎相关癌症的小鼠模型表明，肠上皮细胞中Ikk-β的缺失并不能减少炎症，但会导致肿瘤发病率急剧下降，而不影响肿瘤大小。肿瘤发生率的降低与肿瘤促进过程中上皮细胞凋亡的增加有关。相反，删除骨髓细胞中的 Ikk-β 会导致肿瘤大小显着减小。这种缺失减少了促炎细胞因子的表达，促炎细胞因子可能充当肿瘤生长因子，但不影响细胞凋亡。因此，两种不同细胞类型中 Ikk-β/Nfkb 通路的特异性失活可减弱炎症相关肿瘤的形成。Greten et al.（2004）提出，除了抑制晚期肿瘤的细胞凋亡外，IKK-β还可能将炎症与癌症联系起来。

Cai等人（2004）通过表达组成型活性IKKB或IKBA（164008）的显性抑制形式，分别创建了骨骼肌中Nfkb选择性激活或抑制的转基因小鼠。他们分别将这些小鼠称为 MIKK（肌肉特异性表达 IKKB）或 MISR（肌肉特异性表达 IKBA 超阻遏物）。MIKK 小鼠表现出严重的肌肉萎缩，类似于临床恶病质，而 MISR 小鼠则没有表现出明显的表型。MIKK 小鼠的肌肉损失是由于泛素依赖性蛋白水解作用加速蛋白质分解所致。E3连接酶Murf1（RNF28；606131），一种肌肉萎缩的介质，在 MIKK 小鼠中增加。MIKK 小鼠中 Ikkb/Nfkb/Murf1 通路的药物或遗传抑制可逆转肌肉萎缩。MISR 小鼠中的 Nfkb 抑制显着减少了去神经和肿瘤引起的肌肉损失，并提高了存活率。结果与 NFKB 在肌肉萎缩病理学中的关键作用一致，并将 NFKB 确立为治疗肌肉萎缩的重要临床靶点。

Cai等人（2005）在小鼠肝脏中证明肥胖和高脂饮食可以激活Nfkb和转录靶点。他们培育出的转基因小鼠由于肝脏中 Ikbkb 的低水平组成性激活而具有类似的慢性、亚急性炎症状态。这些小鼠表现出 II 型糖尿病表型，其特征是高血糖、严重的肝脏胰岛素抵抗和中度全身胰岛素抵抗，包括对肌肉的影响。这些小鼠肝脏促炎细胞因子的产生增加到与野生型小鼠高脂肪饮食诱导的水平相似，并且在肝脏和肌肉中观察到细胞因子信号传导的平行增加。通过全身中和 Il6（147620）或水杨酸盐抑制 Ikbkb 可以改善胰岛素抵抗。Cai et al.（2005）的结论是，肝脏中的脂质积累通过NFκB激活和下游细胞因子产生导致亚急性肝脏炎症，引起局部和全身胰岛素抵抗。

Arkan 等人（2005）培育了肝细胞或骨髓细胞中缺乏 Ikbkb 的小鼠，并观察到肝脏条件性敲除 Ikbkb 的小鼠保留了肝脏胰岛素反应性，但由于高脂肪饮食、肥胖或肥胖，肌肉和脂肪中出现了胰岛素抵抗。老化。相比之下，骨髓细胞条件性敲除 Ikbkb 的小鼠保留了整体胰岛素敏感性，并且免受胰岛素抵抗。Arkan et al.（2005）得出结论，IKBKB在肝脏中局部起作用，在骨髓细胞中全身起作用，其中NFKB激活诱导导致胰岛素抵抗的炎症介质。作者表示，这是骨髓细胞在控制整体胰岛素敏感性中发挥重要作用的第一个直接遗传证据。

Mourkioti et al.（2006）在小鼠肌肉细胞中特异性地灭活Ikk2以消除Nfkb信号传导。这些肌肉表现出增强的力量，维持正常的生理机能，阻止萎缩条件下的蛋白质降解，并表现出增强的肌肉再生以应对损伤。当与表达 Igf1 的肌肉特异性转基因结合时，废除 Nfkb 信号可以更好地防止肌肉萎缩（147440）。Mourkioti et al.（2006）提出控制炎症通路对于治疗肌肉萎缩和退化可能很重要。

Baumann 等人（2007）培育出转基因小鼠，允许胰腺中腺泡细胞特异性抑制和 Ikk 活性有条件激活。显性失活 Ikk2 的表达改善了雨蛙蛋白诱导的胰腺炎，而不影响胰蛋白酶的激活。组成型活性 Ikk2 的表达足以诱发具有腺泡细胞特异性表型的急性胰腺炎，包括水肿、细胞浸润、坏死、血清脂肪酶水平升高以及胰腺纤维化。Ikk2 激活导致已知 Nfkb 靶基因表达增加；研究发现 Tnf-α 表达增加对于 Ikk2 诱导的胰腺炎的发生至关重要。Baumann等（2007）认为IKK2-NFKB通路是实验性胰腺炎发生发展的关键，是该疾病典型炎症反应的主要因素。

Greten et al.（2007）发现，骨髓细胞中缺乏 Ikkb 的小鼠比对照小鼠更容易受到内毒素诱导的死亡的影响。由于 pro-Il1b 加工增强，突变小鼠在内毒素攻击或细菌感染后表现出 Il1b（147720）水平升高。Ikkb 的长期药理抑制会干扰整个动物中 NF-κ-B 的激活，也会增加脂多糖诱导的死亡率和血浆 Il1b。Greten et al.（2007）得出结论，IKKB依赖性NF-κ-B激活具有减少IL1B分泌的作用。

对于缺乏保护性 CD4 阳性 T 细胞反应的免疫功能低下但不健康的人来说，非典型真菌病原体肺孢子虫是一种严重的、有时是致命的病原体。肺孢子虫附着在肺上皮细胞（LEC）上，触发 NFKB 反应。Perez-Nazario 等人（2013）培育了 LEC 中特异性缺乏 Ikk2 的小鼠，发现它们的肺部 Th17 和 B 细胞反应延迟，并且真菌清除也延迟。清除延迟与晚期免疫反应加剧、肺功能受损和肺组织学改变有关。Perez-Nazario et al.（2013）得出结论，IKK2依赖性LEC反应调节肺部对呼吸道真菌感染的免疫反应。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 免疫缺陷15B

IKBKB，1-BP DUP，1292G

4 名来自加拿大的克里族原发性免疫缺陷患者（IMD15B；615592），Pannicke et al.（2013）在IKBKB基因的外显子13中发现了纯合的1-bp重复（c.1292dupG），导致移码和提前终止（Gln432ProfsTer62）以及大部分α螺旋的丢失支架二聚化结构域。通过纯合性作图，然后对候选区域中的基因进行测序，发现了突变。该突变在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现，并且与家族中的疾病分开。患者细胞中 IKBKB mRNA 减少，可能反映了无义介导的 mRNA 衰减。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 IKBKB 蛋白完全缺失，与功能丧失一致。患者细胞中 IKK1（600664）、IKBKG（300248）和 p65（NFKB3）蛋白水平也降低；164014）与对照细胞相比。对患者成纤维细胞的功能和基因表达研究表明，其对受体激活和参与免疫的 NFKB 信号传导有不同的影响。NFKBIA（164008）对 TNF-α（191160）和鞭毛蛋白（通过 TLR5（603031）作用）刺激的磷酸化受损，但对 IL1B（147720）的反应仅轻微受损。IL6（147620）对TNFA的反应正常，但对脂多糖的反应降低，通过TLR4（603030）起作用。这些研究表明 NFKB 靶基因的调节对 IKBKB 功能的选择性依赖性。患者外周血中的B细胞和T细胞几乎都是幼稚型的，并且B细胞、T细胞和NK细胞在某些条件下表现出较差的分化或促有丝分裂反应。这些发现与 IKBKB 在通过各种表面受体传递信号中的作用一致。Pannicke et al.（2013）指出，这些IKBKB无效突变患者的表型并不像无效突变模型那么严重，而是致命的（Li et al., 1999）。

.0002 免疫缺陷15B

IKBKB、ARG272TER

土耳其一名近亲结婚婴儿，患有致命性免疫缺陷（IMD15B；615592），Nielsen et al.（2014）在IKBKB基因中发现了一个纯合的c.814C-T转换，导致arg272到ter（R272X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。它与家庭中的疾病分开，并根据常见变异数据库进行过滤。该患者在接种卡介苗后11个月死于牛分枝杆菌全身感染。免疫学检查显示血清 IgM 增加、同型转换记忆 B 细胞缺失、D45R0+ 记忆 T 细胞数量减少。研究结果表明，IKBKB 对于 T 细胞的激活和 B 细胞的分化至关重要。

.0003 免疫缺陷15A

IKBKB、VAL203ILE

2个无血缘关系家族的先证者患有免疫缺陷15A（IMD15A；618204），Cardinez et al.（2018）在 IKBKB 基因的第 607 位核苷酸（c.607G-A, GRCh37）处发现了一个杂合的 G-to-A 转变，导致密码子 203（V203I）处缬氨酸替换为异亮氨酸）。这种突变在两个先证者中都是从头发生的。该突变也存在于 1 个先证者的 2 个受影响的孩子中。预计突变蛋白会呈现不稳定的构象，从而破坏 IKK2 的四聚体相互作用，同时保留其激酶活性。gnomAD、ExAC 或 dbSNP 中未报告 V203I 突变。