肿瘤坏死因子受体超家族，成员 13B；TNFRSF13B

跨膜激活剂和 CAML 相互作用子；TACI

HGNC 批准的基因符号：TNFRSF13B

细胞遗传学定位：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:16,939,081-16,972,118（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Von Bulow 和 Bram（1997）使用酵母 2 杂交筛选来鉴定与钙调节剂和亲环蛋白配体蛋白（CAML；601118）。为了确定是否有任何 CAML 结合蛋白影响 T 细胞中的信号传导，von Bulow 和 Bram（1997）检查了它们在 Jurkat T 细胞中过表达时调节钙依赖性转录因子 NFAT（参见 600489）活性的能力。肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一个成员被鉴定出来，命名为TACI，意为“跨膜激活剂和CAML相互作用子”。这种淋巴细胞特异性蛋白在转染的 Jurkat T 细胞表面与 TACI 特异性抗体交联，导致转录因子 NFAT、AP1（参见 165160）和 NF-kappa-B（参见 164011）的激活。TACI 诱导的 NFAT 激活被显性失活 CAML 突变体特异性阻断。这表明 CAML 作为信号传导中间体。推导的TACI氨基酸序列包括具有跨膜片段特征的单个疏水区域（残基166至186）。该蛋白含有 293 个氨基酸，具有 1 个跨膜结构域和富含半胱氨酸的 TNFR 重复序列，预计具有细胞外 N 末端和细胞质 C 末端。TACI 的预测细胞表面位置在用编码 TACI 的表达质粒转染的完整 COS-7 细胞中得到证实。对 TACI 蛋白序列的检查还发现了 2 个 50% 相同的重复区域。TACI 与 TNFR 超家族其他成员的比较表明这些结构域之间的相似性，与 DR3（603366）的富含半胱氨酸结构域（CRD）最匹配。TACI mRNA 的 Northern 印迹分析表明，在脾、小肠、胸腺和外周血淋巴细胞中表达有 1.4 kb 转录物，表明 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞中均存在单一 TACI 转录物。在心脏、大脑、胎盘、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏或胰腺中未检测到 TACI mRNA。

Hymowitz等人（2005）分离出一种TACI剪接变体，其中编码胞外区第一个CRD的外显子2被单个密码子取代。该变体编码一个短的 TACI 蛋白，其中包含全长蛋白的前 20 个残基，用色氨酸代替 CRD1，然后是 CRD2 以及跨膜和细胞内区域。

▼ 基因功能

Gross et al.（2000）利用表达克隆方法鉴定TACI为BAFF（TNFSF13B；TNFSF13B；603969）。在淋巴细胞中过度表达 BAFF 的转基因动物出现了系统性红斑狼疮（SLE；152700）并扩增了罕见的脾 B-1a 淋巴细胞群。此外，在 SLE 发病和进展期间，新西兰 BWF1 和 MRL lpr/lpr 小鼠的循环 BAFF 更为丰富。Gross et al.（2000）鉴定出结合BAFF的2个TNF受体家族成员TACI和BCMA（109545）。用可溶性 TACI-Ig 融合蛋白治疗新西兰 BWF1 小鼠可抑制蛋白尿的发生并延长动物的存活时间。这些发现证明了 BAFF 及其受体参与 SLE 的发展，并确定 TACI-Ig 作为人类自身免疫性疾病的一种有前景的治疗方法。

Yan等（2000）利用表达克隆方法克隆了TACI。在报告基因检测中，BLYS（BAFF）或TACI的表达诱导NFκB激活。可溶性TACI在体外和小鼠体内阻断BLYS诱导的IgM形成，但不能阻断IL4（147780）诱导的IgM形成。在体内，可溶性 TACI 阻断特异性 IgG1 以及高亲和力 IgG1 的产生。免疫组织化学分析表明，在可溶性 TACI 存在的情况下，一些滤泡 B 细胞可以分化为抗体形成细胞，但不能形成生发中心，这可能解释了治疗小鼠中抗体亲和力成熟受损的原因。

Gross et al.（2001）通过用TACI-Ig处理小鼠，确定了BLYS和APRIL（TNFSF13；604472）是过渡（T2）和成熟 B 淋巴细胞发育所必需的。TACI-Ig 治疗的小鼠循环免疫球蛋白也较少，产生的胶原蛋白特异性抗体也较少。TACI-Ig 治疗抑制胶原诱导的类风湿性关节炎的发展。Blys缺陷小鼠的B细胞发育受到更早的阻碍（在T1过渡阶段），几乎没有B2型记忆B细胞，尽管产生B1型自身抗体的B细胞以接近正常的水平存在。Gross等（2001）提出TACI-Ig可能在预防和治疗由致病性自身抗体介导的自身免疫性疾病中发挥作用。

Seyler等人（2005）分析了72名类风湿性关节炎患者（180300）的滑膜组织标本中TNFSF13和TNFSF13B的产生以及TNFSF13/TNFSF13B受体的表达。在有生发中心的滑膜炎中，用 TACI:Fc 融合蛋白抑制 TNFSF13 和 TNFSF13B 会导致生发中心遭到破坏，并显着抑制 IFN-γ（147570）和 Ig 转录，而在聚集型和弥漫型滑膜炎中，类似的抑制作用会增强。 IFN-γ的产生并不影响Ig水平。这些不同的免疫调节作用与聚集性和弥漫性滑膜炎中 TACI 阳性 T 细胞的存在以及生发中心滑膜炎中不存在 TACI 阳性 T 细胞相关。Seyler et al.（2005）提出TNFSF13和TNFSF13B调节B细胞和T细胞功能，对类风湿性关节炎具有促炎和抗炎作用。

Hymowitz 等人（2005）利用基于细胞的生化和结构研究描述了 APRIL 和 TACI 之间的相互作用。他们发现，缺乏 CRD1 的人类 TACI 短亚型仍然具有信号传导功能，并且 CRD2 足以与小鼠 April 或人类 BAFF 进行高亲和力结合。TACI 的 CRD2 的溶液结构揭示了一个紧凑的结构域和额外的配体结合决定簇。小鼠 April 与人 TACI 的 CRD2 或人 BCMA 结合的共晶结构显示出较大的界面，并揭示了可能影响配体结合亲和力和特异性的关键差异。

▼ 测绘

Von Bulow et al.（2000）通过FISH将人类TNFRSF13B基因定位到染色体17p11。

▼ 分子遗传学

Castigli et al.（2005）和Salzer et al.（2005）孤立且同时地鉴定了常见变异型免疫缺陷（CVID2；CVID2; 240500）或选择性IgA缺乏症2（IGAD2; 609529）。这些突变与家族内的一种或两种表型分离。使用多克隆抗体的流式细胞术分析表明，与对照相比，B 细胞 TACI 表达相似，但血清学分析显示血清中 TACI 水平升高。用 APRIL 刺激患者 B 细胞未能诱导 IgG 或 IgA 产生，表明同种型转换受损。Salzer等人（2005）的研究表明，其中2个突变S144X（604907.0006）和C104R（604907.0001）导致B细胞TACI表达缺失以及与APRIL的结合缺失。APRIL 和 BAFF 未能在 TACI 缺陷的 B 细胞中诱导类别转换重组。Salzer等人（2005）发现TNFRSF13B突变的患者自身免疫发生频率较高，且HLA-B8-DR3-DQ2祖先单倍型与IGAD/CVID相关。然而，20% 的 TNFRSF13B 突变个体中存在假定的保护性 DR15-DQ0602 单倍型。Salzer et al.（2005）注意到 IgD 阴性（即类别转换）记忆 B 细胞数量严重减少，但没有观察到 Tnfrsf13b -/- 小鼠中明显的异常 B 细胞表型，该小鼠群体数量扩大循环外周 B 细胞（Yan et al., 2001）。

Pan-Hammarstrom 等（2007）和 Castigli 等（2007）重新审视了 TACI 编码变异在免疫缺陷中的作用。Pan-Hammarstrom et al.（2007）提供了支持证据，证明TNFRSF13B中杂合的C104R（604907.0001）、A181E（604907.0002）和ins204A（604907.0004）序列变异构成抗体缺陷性免疫缺陷的危险因素。然而，他们的数据表明，这些变异在 IGAD2 的发展中仅发挥很小的作用（如果有的话）。Castigli et al.（2007）提供了额外的数据来支持他们的初步结论，即 TACI 编码变体，尤其是 C104R 和 A181E，与 CVID2 相关。

Salzer等人（2009）在564名抗体缺陷先证者中的50名（8.9%）中鉴定出至少1个改变的TNFRSF13B等位基因。在这50名无关患者中，2名（4%）携带TNFRSF13B基因纯合突变，7名（14%）携带复合杂合突变，41名（82%）携带TNFRSF13B基因杂合突变。鉴定出 16 种不同的基因改变，其中包括 13 种新变化。最常见的等位基因是C104R和A181E，分别存在于26名（4.6%）和13名（2.3%）患者中。仅在纯合状态下观察到这 2 个等位基因，每个等位基因均存在于 1 个个体中。675 名对照中，7 名（1%）为 A181E 杂合子，6 名（0.9%）为 C104R 杂合子。统计分析表明，单等位基因或双等位基因 TNFRSF13B 等位基因导致发生低 γ 球蛋白血症的相对风险为 3.6。C104R 的相关性特别强（相对风险为 4.2），但 A181E 则不然。对 7 个家族的分析表明，等位基因的外显率降低，并且 TNFRSF13B 变异是导致抗体缺陷发生的一个因素，但并不是唯一的原因。与没有突变的患者相比，具有 TNFRSF13B 突变的患者更有可能出现自身免疫症状，通常是血小板减少或淋巴细胞增殖。

▼ 动物模型

Von Bulow et al.（2001）发现Taci -/- 小鼠具有存活能力和生育能力，并且没有外部缺陷，但它们的脾脏和循环B 淋巴细胞增加了2 倍。尽管B细胞成熟和T依赖性抗体产生正常，但在所有测试剂量下，对T非依赖性II型抗原（例如Pneumovax）的反应几乎消失。与缺乏Pyk2的小鼠不同（PTK2B；601212）、Btk（300300）或Plcg2（600220）均具有缺陷的T非依赖性II型反应，Taci -/- 小鼠具有正常的脾结构和B细胞亚型。Von Bulow et al.（2001）得出结论，Taci -/- 小鼠的体液缺陷可能与这些细胞对T非依赖性抗原刺激的反应有关。

Seshasayee et al.（2003）观察到Taci -/- 小鼠脾脏中B细胞积累增加。组织学分析显示脾红髓区域扩张和淋巴结肿大，滤泡结构正常。Taci 的缺失还导致淋巴细胞增殖、转移性淋巴瘤发展以及伴有自身抗体产生的致命性自身免疫性肾炎。Seshasayee et al.（2003）得出结论，TACI 对于调节 B 细胞稳态至关重要。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 免疫缺陷，常见变量，2

免疫球蛋白 A 缺乏症 2，包括

TNFRSF13B、CYS104ARG

Castigli等人（2005）在一对患有常见变异型免疫缺陷2（240500）的母子中，在TNFRSF13B基因的外显子3中发现了一个杂合的310T-C转换，导致了cys104到arg（C104R）的取代。 TACI 的胞外结构域。另一名无关的CVID2女性是C104R复合杂合子和单碱基对插入（604907.0004）。她从患有选择性免疫球蛋白 A 缺乏症 2（609529）的父亲那里遗传了 C104R 突变，并将杂合 C104R 突变遗传给了患有 CVID2 的儿子。先证者的 2 个姐妹携带 IGAD2，也是该突变的杂合子。在具有 IGAD2 的第三个家族的 4 名成员中也发现了 C104R 杂合性。对患者B细胞的研究表明，突变蛋白在表面表达，但无法结合配体BAFF（603969）；APRIL（604472）刺激未能刺激B细胞分泌IgA或IgG。

Salzer et al.（2005）在一个患有多例体液免疫缺陷的家庭受影响成员中发现了 C104R 突变；3 名突变杂合的个体患有 IGAD2，而 1 名突变纯合的个体患有 CVID2。此外，2 名不相关的散发性 CVID 患者为突变杂合子。来自患者的转化 B 淋巴细胞与 APRIL 的结合严重受损，并且 B 细胞增殖受损；APRIL 和 BAFF 未能在 TACI 缺陷的 B 细胞中诱导类别转换重组。Salzer et al.（2005）将核苷酸取代称为323T-C。作者认为 TACI 突变的不完全外显可能反映了系统的部分冗余。

Garibyan 等人（2007）使用体外转染试验表明，C104R 突变及其小鼠对应物（C76R）以显性方式干扰 TACI 信号传导，这种方式依赖于 C104R 突变体 TACI 与野生型 TACI 的预关联。不存在配体。配体能够结合野生型 TACI，表明 C104R 会破坏配体诱导的受体重排和信号传导。这些发现表明，TACI 在结合配体之前预组装为同型寡聚复合物，并提供了杂合 C104R 突变如何导致 CVID 的机制。

.0002 免疫缺陷，常见变量，2

免疫球蛋白 A 缺乏症 2，包括

TNFRSF13B、ALA181GLU

Castigli等人（2005）在2名患有常见变异型免疫缺陷-2（240500）的同胞中鉴定出TNFRSF13B基因外显子4中的杂合542C-A颠换，导致跨膜中ala181-to-glu（A181E）取代TACI 域。一名同胞患上了 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，她的妹妹也患有 CVID，死于胃肠癌。细胞研究表明突变蛋白在 B 细胞上表达。

Salzer等人（2005）在一个家族中发现了杂合A181E突变，该家族的先证者患有CVID2并死于上皮来源的扁桃体癌。另外两名突变杂合的家族成员患有选择性 IgA 缺乏症 2（609529）。然而，另外 1 个突变携带者显然没有受到影响。在 6 名散发性 CVID 患者中也发现了这种突变；1 个人的突变是纯合的。他们将核苷酸取代称为 555C-A。

Lee et al.（2009）发现，具有A144E突变（相当于人类A181E突变）的小鼠Taci在转染细胞中表现出表面表达和配体结合，但Nfkb（164011）信号传导较差。在 Taci -/- 背景上表达 A144E 的小鼠血清 IgA 水平较低，并且对 T 孤立抗原的抗体反应受损。这些小鼠的 B 细胞因 Taci 连接而增殖和分泌 IgG1 和 IgA 的能力降低。Lee et al.（2009）提出，A144E 突变及其人类对应物 A181E 会破坏 TACI 信号传导并损害 TACI 依赖性 B 细胞功能。

.0003 免疫缺陷，常见变量，2

TNFRSF13B、ARG202HIS

在CVID2（240500）患者中，Castigli et al.（2005）在TNFRSF13B基因的外显子4中发现了一个杂合的605G-A转换，导致TACI蛋白胞内结构域中的arg202-to-his（R202H）取代。Salzer et al.（2005）还鉴定了一名患有 CVID2 和自身免疫性疾病的患者，该患者为 R202H 突变杂合子。他们将核苷酸取代称为 618G-A。

.0004 免疫缺陷，常见变量，2

免疫球蛋白 A 缺乏症 2，包括

TNFRSF13B、1-BP INS、204A

在一名患有CVID2（240500）的女性中，Castigli et al.（2005）鉴定出TNFRSF13B基因中2个突变的复合杂合性：外显子3和C104R（604907.0001）开头的1-bp插入（204insA）。该插入导致第 68 个氨基酸后发生移码，并导致下游蛋白质 11 个氨基酸过早终止。患者的母亲为204insA杂合子，患有选择性IgA缺陷-2（609529），而患者的2个孩子也是204insA杂合子，患有CVID2。

.0005 免疫缺陷，常见变量，2

TNFRSF13B、SER194TER

在CVID2（240500）患者中，Salzer et al.（2005）鉴定出TNFRSF13B基因第594和595位点连续2次C-A颠换存在杂合性，导致细胞内C-ser194（S194X）过早终止。 TACI 蛋白的末端部分。

.0006 免疫缺陷，常见变量，2

TNFRSF13B、SER144TER

Salzer等人（2005）在来自CVID2家族的2名患者（240500）中鉴定出TNFRSF13B基因中444C-A颠换的纯合性，导致TACI柄区域中的ser144到ter（S144X）终止。FACS 或 RT-PCR 分析无法检测患者 B 细胞中的 TACI。