类似 SLIT 和 NTRK 的家族，成员 6；SLITRK6
HGNC 批准的基因符号：SLITRK6
细胞遗传学定位：13q31.1 基因组坐标（GRCh38）：13:85,792,790-85,799,419（来自 NCBI）
▼ 说明
SLITRK家族的成员，如SLITRK6，是具有2个N端富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域的整合膜蛋白，与SLIT蛋白相似（参见SLIT1；603742）。大多数 SLITRK，包括 SLITRK6，也具有与神经营养蛋白受体具有同源性的 C 端区域（参见 NTRK1；191315）。SLITRK 主要在神经组织中表达并具有神经突调节活性（Aruga et al., 2003）。
▼ 克隆与表达
Aruga and Mikoshiba（2003）克隆了几个小鼠Slitrk cDNA，包括Slitrk6。推导的 Slitrk6 蛋白包含一个 N 端信号肽，随后是 2 个 LRR 结构域、一个跨膜结构域和一个具有 2 个假定酪氨酸磷酸化位点的细胞质结构域。每个 LRR 结构域的两侧都是富含半胱氨酸的区域。原位杂交表明，与其他在小鼠发育中广泛表达的Slitrks不同，Slitrk6的表达仅限于腹侧丘脑和外侧膝状体核。束上核中表达强烈。
通过数据库分析，Aruga et al.（2003）鉴定出了人类SLITRK6。推导的 841 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 95.1 kD。与小鼠Slitrk5同源性超过95%，具有相同的蛋白质结构。Northern印迹分析检测到4.4 kb的SLITRK6转录物主要存在于成人壳核和小脑以及胎儿脑、肺和肝脏中。最高表达是在成年壳核中。
Tekin et al.（2013）研究了发育过程中SLITRK6的时空表达模式。在新生小鼠中，Slitrk6 mRNA 在神经视网膜中广泛检测到，并在第 10 天时在内核层和外丛状层中增强。随着发育的进行，表达减弱，在内核层和部分细胞中检测到 Slitrk6 mRNA在成年小鼠的神经节细胞层中。
▼ 基因结构
Aruga等人（2003）确定SLITRK6基因含有2个外显子。外显子 1 是非编码的。
▼ 测绘
Aruga等（2003）通过基因组序列分析，将SLITRK6基因定位到染色体13q31的一个区域，该区域还包含SLITRK1（609678）和SLITRK5（609680）基因。SLITRK 基因之间的插入序列约为 2 Mb。Aruga et al.（2003）将小鼠Slitrk6基因定位到染色体14E3的一个区域，该区域与人类染色体13q31具有同源性。
▼ 基因功能
Aruga and Mikoshiba（2003）通过在小鼠嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤细胞系中过度表达，发现小鼠Slitrk6微弱地抑制神经突生长。
Tekin等人（2013）在Slitrk6 -/- 小鼠中，通过常规组织学染色观察到毛层组织没有明显异常。然而，对突触标记（包括 Ribeye（见 602619）和 Vglut1（605208））的检查显示，与野生型相比，第 10 天突触发生活跃时，突变型视网膜的内丛状层和外丛状层的信号传导显着降低。然而，视网膜细胞类型特异性标记在免疫染色过程中并未显示出明显的基因型依赖性变化。此外，突变体中视网膜神经节细胞神经纤维的抗神经丝染色减少，但不显着。Tekin et al.（2013）指出，这些发现表明 Slitrk6 敲除视网膜中突触发生延迟，因此得出结论，SLITRK6 在体内突触发生中发挥作用。
▼ 分子遗传学
3个先天性感音神经性耳聋、高度近视家庭受影响成员（DFNMYP；221200），Tekin et al.（2013）鉴定了SLITRK6基因中3个不同的无义突变（609681.0001-609681.0003）的纯合性。
Morlet等人（2014）在来自旧秩序阿米什社区的患有耳聋和近视的受影响个体中鉴定出Q414X突变（609681.0001）的纯合性，并发现社区内该突变的携带频率为4.7%。
▼ 动物模型
Tekin et al.（2013）利用高分辨率小动物 MRI 扫描，研究了 10 至 12 个月大的 Slitrk6 -/- 小鼠，观察到与突变小鼠相比，突变小鼠的眼轴长度显着增加，但晶状体厚度没有增加。控制。新生小鼠眼轴长度的大小差异并不明显，表明 SLITRK6 调节出生后的眼睛生长。Tekin 等人（2013）得出结论，Slitrk6 敲除小鼠似乎非常模仿人类近视表型，与先前记录的 Slitrk6 缺失小鼠的耳聋相关（Matsumoto 等人，2011）。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 耳聋和近视
SLITRK6、GLN414TER
俄亥俄州一个近亲旧秩序阿米什家庭的 3 名患病同胞患有先天性感音神经性耳聋和高度近视（DFNMYP；221200），Tekin et al.（2013）鉴定了SLITRK6基因外显子2中c.1240C-T转变的纯合性，导致gln414到ter（Q414X）的取代。该突变在未受影响的父母和兄弟中以杂合性存在，并在 80 名阿米什对照中的 1 名杂合性中检测到，但在 450 名欧洲血统对照或 dbSNP（build 135）或 1000 Genomes Project 数据库中未发现。HEK293 细胞的转染研究表明，与野生型相比，Q414X 突变体的细胞表面定位有缺陷。
在来自宾夕法尼亚州旧秩序阿米什社区的受影响个体中，耳聋和近视对应到染色体 13q31，Morlet 等人（2014）鉴定了 SLITRK6 基因中 Q414X 突变的纯合性。通过高分辨率熔解分析对 571 个旧秩序阿米什对照样本进行基因分型，发现 27 个携带者（4.7% 携带频率）。UB/OC-2 细胞中的异源过度表达表明野生型 SLITRK6 通过主要膜系统到达质膜，而 Q414X 突变体是均匀分布在整个细胞质中的可溶性蛋白片段。
.0002 耳聋和近视
SLITRK6、SER297TER
土耳其近亲家庭的 4 名受影响同胞患有先天性感音神经性耳聋和高度近视（DFNMYP；221200），Tekin et al.（2013）鉴定了SLITRK6基因外显子2中c.890C-A颠换的纯合性，导致ser297到ter（S297X）的取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 330 名土耳其对照组中未发现。HEK293 细胞的转染研究表明，与野生型相比，S297X 突变体的细胞表面定位有缺陷。
.0003 耳聋和近视
SLITRK6、ARG181TER
来自希腊家庭的 2 名兄弟患有先天性重度至极重度感音神经性听力损失（DFNMYP；221200），Tekin et al.（2013）鉴定了SLITRK6基因外显子2中c.541C-T转变的纯合性，导致arg181到ter（R181X）的取代。他们未受影响的父母是杂合突变，而在 300 名希腊对照组中未发现这种突变。目前还没有关于兄弟俩视力状况的信息。HEK293 细胞的转染研究表明，与野生型相比，R181X 突变体的细胞表面定位有缺陷。
