神经病，遗传性感觉和自主神经，IC 型; HSAN1C

HSAN IC
神经病、遗传性感觉、IC 型；HSN1C
HSN IC

IC型遗传性感觉和自主神经病（HSAN1C）是由染色体14q24上的SPTLC2基因（605713）基因杂合突变引起的。

▼ 说明

IC型遗传性感觉和自主神经病（HSAN1C）是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，其特征是感觉神经病伴有不同程度的自主神经和运动受累。大多数患者成年后会出现缓慢进展的远端感觉障碍，表现为麻木、刺痛或疼痛以及远端肌肉萎缩。并发症包括溃疡和骨髓炎。有些患者可能在儿童期发病，表现型更为严重。电生理学研究显示主要是轴突神经病变，伴有一些脱髓鞘特征。一些患者可能有中枢神经系统受累的证据，包括 2 型黄斑毛细血管扩张和/或锥体征。受影响个体血浆1-脱氧鞘脂（1-deoxySLs）水平升高，被认为具有神经毒性（Rotthier et al., 2010、Gantner et al., 2019 和 Triplett et al., 2019 总结）。口服补充丝氨酸可降低 1-脱氧SL，并可能带来一些临床益处（Fridman et al., 2019）。

关于HSAN遗传异质性的讨论，参见HSAN1A（162400）。

▼ 临床特征

Rotthier et al.（2010）报道了 3 名无关的先证者，他们在 38、37 和 52 岁时患有成人发病的遗传性感觉神经病。这些患者的症状包括足部失去触觉和振动、上肢和下肢感觉迟钝和严重的全模式感觉丧失，以及下肢远端感觉丧失并伴有溃疡和骨髓炎，需要截肢右大脚趾。两名患者伴有远端肌肉无力，但没有患者出现自主神经功能障碍。一名患者还有其他特征，包括脊柱侧弯、局灶性癫痫、上肢反射亢进和双手紧握。这些患者的神经传导速度研究显示轴突感觉运动神经病变，1 名患者的活检显示轴突神经病变，特别影响无髓鞘纤维。

Murphy et al.（2013）描述了一对患有 HSAN1C 的母女。两者均在最初十年内出现足部感觉减弱，随后出现运动无力。分配手套和长袜时发生感觉丧失；针刺知觉比振动知觉受到的影响更大。母亲的手部有刺痛感，而女儿则没有疼痛史。两名患者均出现了溃疡和意外烧伤等感觉并发症，并出现严重消瘦和虚弱。神经传导速度研究显示主要是轴突神经病变。两名患者的血浆1-脱氧鞘脂（1-deoxySLs）水平均升高。

Ernst et al.（2015）描述了 2 个不相关的家庭中受 HSAN1C 影响的成员。发病于四五十岁时，脚部感觉减弱，随后出现运动无力。感觉丧失与 Murphy 等人（2013）报道的患者中描述的类似。两个家庭的患者均出现运动受累，但即使在同一家庭，其程度也有所不同。没有患者出现明显的自主神经症状。神经传导研究表明感觉运动轴突神经病。患者的 1-deoxySL 水平显着升高。

Suriyanarayanan et al.（2019）报道了德国一个两代家庭中的 5 名 HSAN1C 患者。发病年龄各不相同：3 例在 20 多岁时发病，1 例在 14 岁时发病，最小的患者在 3 岁时发病。特征包括远端感觉受损、足部畸形、远端萎缩和轻瘫，以及伤口愈合受损和溃疡。电生理学研究显示轴突和脱髓鞘性神经病变。所有患者血浆 1-deoxySL 水平均升高。

临床变异性

Rotthier et al.（2010）报道了一名患有更严重的 HSAN1C 的捷克患者。5岁时，患者出现步态困难和足部畸形，伴有下肢溃疡和骨髓炎，下肢无力，植物神经功能紊乱，主要是无汗症。该患者的神经传导速度研究表明混合性轴突和脱髓鞘性感觉运动神经病。该患者存在明显的SPTLC2突变（I504F；605713.0003）。

与 2 型黄斑毛细血管扩张症的关联

Gantner等人（2019）报道了一对父子（家庭3）基因确诊为HSAN1C（S384F；605713.0005）也患有经视网膜专家诊断的2型黄斑毛细血管扩张症。患者年龄分别为65岁和44，未补充丝氨酸；没有提供神经病变的详细信息。还确定了患有 HSAN1A 和 2 型黄斑毛细血管扩张症的患者。Gantner 等人（2019）指出，HSAN1A 和 HSAN1C 患者的黄斑表型与孤立性黄斑毛细血管扩张患者的黄斑表型是典型的。此外，之前的研究（例如Penno et al., 2010、Rotthier et al., 2010、Bode et al., 2016）已经证明这些基因的突变会导致神经毒性脱氧鞘脂的异常积累。存在剂量反应效应。对老鼠模型和基于细胞的视网膜类器官的研究表明，低丝氨酸水平与脱氧鞘脂增加有关，脱氧鞘脂对视网膜感光细胞有毒并导致外周感觉缺陷；主要的神经毒性物质被确定为脱氧二氢神经酰胺。总体而言，这些发现提供了丝氨酸和脂质代谢改变（无论是由已确定的遗传缺陷还是未知因素引起）与周围神经病变以及 2 型黄斑毛细血管扩张之间的联系。

Triplett 等人（2019）报告了一名患有 HSAN1C 的 52 岁男性，他有 20 年进行性远端到近端感觉障碍病史，伴有远端溃疡和烧伤、下肢无力和暗点视力模糊。体格检查显示，大部分远端感觉模式进行性且显着丧失，足部和腿部的营养性变化，以及反射敏捷、张力增加、下肢阵挛和上肢姿势性震颤。眼科检查显示异常符合黄斑毛细血管扩张2型（MacTel 2型）。在接下来的十年中，他出现了自主神经症状，包括勃起功能障碍和下肢少汗症，以及感觉障碍的近端进展。最初的神经传导研究显示感觉神经动作电位受损，运动神经传导速度（NCV）正常，与轴突神经病变一致，尽管后来的评估显示异常进展，包括运动 NCV 降低和复合运动动作电位（CMAP）降低，表明脱髓鞘成分。与对照组相比，血浆 1-deoxySL 增加。研究结果表明周围神经系统和中枢神经系统均受累。据报道，他已故的母亲也受到了类似的影响。Triplett et al.（2019）假设有毒鞘脂的异常积累导致进行性神经元变性，影响锥体通路、周围神经元和视网膜细胞。

▼ 遗传

Rotthier et al.（2010）报道的HSAN1C在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rotthier等（2010）在对78名无关的HSAN患者的研究中发现4名患者的SPTLC2基因存在杂合突变（605713.0001-605713.0003）。其中一名患者的母亲也携带该突变，她有一些远端感觉神经病变的证据，但也患有糖尿病，这可能使检查结果变得复杂。体外和体内酵母研究表明，突变导致酶活性部分或完全丧失。此外，这 3 个突变导致 HEK293 细胞和患者淋巴母细胞中形成神经毒性代谢物 1-脱氧二氢鞘氨醇。这些发现与导致 HSAN1A 的 SPTLC1 突变观察到的结果相似（Penno et al., 2010），表明存在共同的病理机制。

Murphy等人（2013）在一对患有HSAN1C的母女中发现了SPTLC2基因的杂合错义突变（A182P；605713.0004）。该突变与家庭中的疾病分离。

Ernst等人（2015）在2个HSAN1C无关家族的受影响成员中，在SPTLC2基因中发现了相同的杂合错义突变（S384F；605713.0005）。该突变与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划或 ESP6500 数据库中未发现。

Gantner 等人（2019）在一对患有 HSAN1C、同时患有 2 型黄斑毛细血管扩张症的父子（家庭 3）中发现了 SPTLC2 基因中 S384F 突变的杂合性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Triplett et al.（2019）在一名患有 HSAN1C 和 2 型黄斑毛细血管扩张症的 52 岁男性中鉴定出 SPTLC2 基因中 S384F 突变的杂合性。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。未对该变异进行功能研究，但患者血浆 1-deoxySL 水平升高。