人类免疫缺陷病毒 1 型，易感性
HIV-1，易感性
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人类免疫缺陷病毒 1 型，耐药性，包括
HIV-1，耐药性，包括
获得性免疫缺陷综合症，进展为，包括
艾滋病，进展到，包括在内
几个不同基因的变异会影响对 HIV-1 感染的易感性和抵抗力以及感染后进展为 AIDS 的速度（参见发病机制和分子遗传学）。
▼ 说明
HIV 感染的发病机制以及从感染到艾滋病的进展在暴露个体之间存在显着差异。该病毒具有嗜巨噬细胞（M）和嗜T淋巴细胞（T）菌株以及超过12种亚型，在一系列非特异性、非遗传性环境和宿主因素中存活下来后发生感染。
▼ 发病机制
病毒进入
HIV-1进入宿主细胞需要宿主细胞受体CD4（186940）和融合辅助受体的表达。CCR5（601373）和CCR2（601267）作为M向性HIV-1毒株的融合辅助受体，CXCR4（162643）和CX3CR1（601470）作为T向性HIV-1毒株的融合辅助受体。HIV-1病毒包膜蛋白gp120也使用DCSIGN（CD209; 604672）和多聚糖（例如SDC2；142460）分别作为树突状细胞和内皮细胞上的中间受体。这些受体的多态性可能会增加对 HIV-1 感染的易感性或抵抗力。此外，辅助受体（CCR5的CCL5（187011）、CCL3（182283）、CCL3L1（601395）和CCL4（182284）以及CXCR4的CXCL12（600835））的配体可以阻止HIV-1进入细胞。这些配体的多态性可能会改变对感染和疾病进展的易感性。欲了解更多信息，请参阅分子遗传学以及 Trkola（2004）、O\'Brien 和 Nelson（2004）以及 Kaslow 等人（2005）的评论。
Granelli-Piperno et al.（2006）使用了识别BDCA1（CD1C；188340）直接从人血液中分离骨髓树突状细胞（DC）。这些细胞表达 HIV-1 进入受体 CD4、CCR5 和 CXCR4，但不表达 CD209。HIV-1感染了一小部分血液DC，这些DC在培养中未能成熟并且表现出较弱的免疫刺激功能。Granelli-Piperno et al.（2006）提出，HIV-1利用血液中的髓样DC不仅进行复制和遗传，而且还用于逃避免疫。
Zhou et al.（2007）构建了稳定的 gp120 分子，即使在没有 CD4 的情况下，也被限制在 CD4 结合构象中，并以 2.3 埃的分辨率测定了 gp120 与中和 IgG1 抗体 b12 复合物的晶体结构。他们的分析揭示了功能保守的表面，允许初始 CD4 附着，并在原子水平上描绘了 b12 表位。Zhou等人（2007）提出，b12表位是长期无进展者中HIV-1体液中和的关键靶点。
Hladik等人（2007）开发了人阴道上皮内HIV-1感染的离体模型，发现HIV-1快速渗透上皮内朗格汉斯细胞和CD4阳性T细胞。HIV-1 几乎完全通过 CD4 和 CCR5 受体介导的直接融合进入 CD4 阳性 T 细胞，而不是从朗格汉斯细胞传代，随后发生了有效感染。相比之下，HIV-1通过多种受体的内吞作用进入CD1A（188370）阳性朗格汉斯细胞，并且病毒粒子在细胞质中完整地持续数天。Hladik et al.（2007）得出结论，HIV-1同时进入人阴道上皮中的CD4阳性T细胞和朗格汉斯细胞，抗病毒杀菌剂需要同时针对CCR5和进入朗格汉斯细胞的病毒。
作为评估参与者使用 CCR5 抑制剂治疗的临床试验的一部分，Wilkin 等人（2007）确定了 391 名 HIV-1 感染且接受抗逆转录病毒治疗的患者使用辅助受体。一半的患者携带使用 CCR5 辅助受体的病毒，46% 的患者携带同时使用 CCR5 和 CXCR4 的双向或混合 HIV-1 群体，只有 4% 的患者携带使用 CXCR4 的病毒。双向或混合 HIV-1 群体患者的 CD4 阳性 T 细胞计数显着低于病毒仅使用 CCR5 的患者。
Brass et al.（2008）通过大规模小干扰RNA筛选来鉴定HIV-1所需的宿主因子，鉴定出超过250个HIV依赖性因子（HDFs），其中79个在免疫组织中的表达显着高于对照组。其他组织。HDF RAB6A（179513）和VPS53（615850）是逆行高尔基体转运蛋白，参与病毒进入。Brass等人（2008）提出，针对病毒周期必需但对宿主不重要的HDFs可以避免由于病毒多样性和逃避突变而产生的耐药性。
Jimenez-Baranda et al.（2007）利用酵母2-杂交分析和蛋白质下拉分析表明CD4和HIV-1辅助受体CCR5和CXCR4与细丝蛋白A（FLNA）相互作用；300017），它调节细胞表面HIV-1受体的聚集。HIV-1 gp120与受体的结合诱导瞬时丝切蛋白（参见CFL1；601442）通过RHOA（165390）-ROCK（见601702）依赖性机制实现磷酸化失活。阻断 FLNA 与 CD4 和/或辅助受体的相互作用可抑制 gp120 诱导的 RHOA 激活和丝切蛋白失活。Jimenez-Baranda et al.（2007）得出结论，FLNA是一种转换因子蛋白，它将HIV-1受体与肌动蛋白骨架重塑机制连接起来，可能促进病毒感染。
He等人（2008）通过将DARC（613665）阳性和DARC阴性红细胞（RBC）与HIV-1一起孵育并使用流式细胞术，表明DARC将病毒与RBC结合，并且在细胞洗涤后可以介导病毒将病毒（特别是使用 CXCR4 辅助受体的病毒株）转移至易感靶细胞。DARC配体CCL5和CXCL8（IL8；IL8；146930），但不是由非配体CCL3。
KLF2（602016）是一种促进T细胞静止并调节T细胞迁移的转录因子。Richardson等人（2012）发现，与固定化抗CD3刺激的T细胞相比，植物血凝素加IL2刺激的CD4阳性T细胞（147680）KLF2和CCR5的表达增加，并且对HIV-1感染的易感性增加（参见186740）和抗CD28（186760）。KLF2表达的增强不会调节趋化因子受体配体（例如CCL3）的表达，从而下调CCR5的表达。通过小干扰 RNA 敲低 CD4 阳性 T 细胞中的 KLF2 导致 CCR5 表达减少。染色质免疫沉淀分析表明，KLF2 在静息 T 细胞中与 CCR5 启动子结合，但在 CD3/CD28 激活的 CD4 阳性 T 细胞中不结合。KLF2 的转导在一些（但不是全部）转化的 T 细胞系中诱导 CCR5。KLF2 转导后 CCR5 上调恢复了 Jurkat T 细胞系对 CCR5 倾向性 HIV-1 的易感性，而 Jurkat T 细胞系几乎不表达 KLF2。Richardson et al.（2012）得出结论，KLF2是调节CD4阳性T细胞中CCR5表达并影响对CCR5嗜性病毒的易感性的宿主因子。
病毒复制
HIV-1的转录主要存在于静息CD4阳性T细胞的活性宿主基因的内含子中，需要CD4阳性T细胞的激活，以及足够浓度的转录因子的存在，例如NFKB（164011）和NFAT（ 600490）、HIV转录激活因子（Tat）以及Tat相关的激活依赖性宿主因子。病毒复制以及由此引起的疾病进展可能会被细胞内因子（例如 APOBEC3G（607113）和 MURR1（607238））改变。这些细胞内因子可能会被病毒因子（例如 Vif 调节蛋白）对抗。欲了解更多信息，请参阅 Lassen 等人（2004）和 Trkola（2004）的评论。
Triboulet 等人（2007）提供了 miRNA 沉默机制在控制 HIV-1 复制中的生理作用的证据。负责 miRNA 加工的 III 型 RNAses Dicer（606241）和 Drosha（608828）抑制病毒在 HIV-1 感染供体的外周血单核细胞和潜伏感染细胞中的复制。反过来，HIV-1 主动抑制多顺反子 miRNA 簇 miR17-92 的表达（见 609416）。人们发现这种抑制是病毒有效复制所必需的，并且依赖于组蛋白乙酰转移酶 Tat 辅因子 PCAF（602303）。Triboulet et al.（2007）得出的结论是，他们的结果强调了 miRNA 沉默途径在 HIV-1 复制和潜伏期中的参与。
HIV-1在静息原代CD4阳性T细胞中的潜伏期是接受抑制性高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者根除病毒的主要障碍。Huang et al.（2007）展示了一组细胞miRNA，包括miRNA28、miRNA125B（参见MIRN125B1；610104）, miRNA150（MIRN150; 611114）、miRNA223 和 miRNA382 与激活的 CD4 阳性 T 细胞相比，在静息状态下富集，并且这些 miRNA 靶向 HIV-1 mRNA 的 3 引物末端。这些 miRNA 的特异性抑制剂，特别是联合使用时，可以抵消它们对 HIV-1 表达的抑制，通过转染的 CD4 阳性 T 细胞中的 HIV-1 蛋白质检测或通过静息 CD4 阳性 T 细胞产生的 HIV-1 进行评估。接受抑制性 HAART 治疗的 HIV-1 感染者。Huang et al.（2007）得出结论，miRNA 在 HIV-1 潜伏期中起着关键作用，并提出对 miRNA 的操作可能能够清除潜伏的 HIV-1 储存库。
Lassot等人（2007）利用HeLa细胞中的敲低和过表达分析表明，胡萝卜体在HIV-1转录中同时具有蛋白水解和非蛋白水解功能，并且这些功能依赖于Tat的存在。在没有Tat的情况下，紫色体与HIV-1启动子和编码区相关，并且其蛋白水解活性调节启动子发出的基础转录水平。Tat 诱导了花生体子单元的重新分布，并通过形成缺乏蛋白水解活性的 19S 样复合物，将花生体转变为非蛋白水解模式。这个过程需要 PAAF1（619772），因为 Tat 与 PAAF1 相互作用并分解 26S 磺体以释放 19S 复合物。释放的 19S 复合物随后被 Tat 招募到 HIV-1 启动子上进行转录。当PAAF1缺失时，Tat主要招募负调控HIV-1转录的26S蛋白体。从 HIV-1 启动子起始后，19S 复合物的子单元进一步参与从启动子清除暂停的转录延伸复合物，以实现 HIV-1 的最佳转录延伸。
Nakamura等人（2012）通过HeLa细胞的敲低分析表明PAAF1保护SPT6（SPT6H；601333）免受蛋白酶体降解并在HIV-1转录过程中调节SPT6蛋白的细胞内水平。SPT6 是一种转录因子和组蛋白伴侣，有助于在转录过程中恢复染色质结构。通过保护 SPT6，PAAF1 将其稳定到足以与 HIV-1 染色质关联的水平。PAAF1 与 SPT6 的 N 末端区域发生物理相互作用，并与 SPT6 共定位于 HIV-1 转录和延长 RNA 聚合酶 II 的位点（参见 180660）。PAAF1 介导的 SPT6 稳定对于 HIV-1 启动子处的核小体重新组装以及抑制蛋白质合成效率低下的异常 HIV-1 转录也是必需的。
Brass et al.（2008）通过大规模小干扰RNA筛选来鉴定HIV-1所需的宿主因子，鉴定出超过250个HIV依赖性因子（HDFs），其中79个在免疫组织中的表达显着高于对照组。其他组织。HDF TNPO3（610032）（一种核传递蛋白）的耗竭会导致逆转录后、整合前的 HIV 抑制。Mediator 复合物的几个组件被鉴定为 HDF，敲低 MED28（610311）可抑制病毒转录。Brass等人（2008）提出，针对病毒周期必需但对宿主不重要的HDFs可以避免由于病毒多样性和逃避突变而产生的耐药性。
Manganaro等人（2010）指出，静息外周血T淋巴细胞不支持有效的HIV感染和逆转录。他们发现JNK（参见601158）（蛋白质印迹分析显示在静息淋巴细胞中不表达）调节着HIV-1感染的容许度。在激活的 T 细胞中，JNK 在其核心结构域高度保守的丝氨酸上磷酸化 HIV-1 病毒整合酶。磷酸化整合酶是 PIN1 的底物，可催化整合酶的构象修饰，从而提高其稳定性。这种蛋白质修饰途径是有效的 HIV-1 整合和感染所必需的，并且存在于激活的而非非激活的原代静息 CD4 阳性 T 淋巴细胞中。
HIV-1产生Vif，它通过劫持由CUL5（601741）、ELOC（600788）、ELOB（600787）和RBX1（603814）组成的泛素连接酶复合物来抵消宿主的抗病毒防御，该复合物针对限制因子APOBEC3G进行降解。Jager等人（2011）利用亲和标签/纯化质谱分析表明，Vif也将CBFB（121360）募集至该泛素连接酶复合物中。CBFB 允许重建重组 6 蛋白组装体，该组装体可通过 APOBEC3G 引发特异性多泛素化活性，但不能通过 APOBEC3A（607109）进行。RNA 敲除和基因互补研究表明，CBFB 是 Vif 介导的 APOBEC3G 降解和 HIV-1 感染性保存所必需的。来自猿猴免疫缺陷病毒的 Vif 也与 Cbfb 结合并需要 Cbfb 来降解恒河猴 Apobec3g，这表明灵长类动物物种之间存在功能保守性。Jager等人（2011）提出，破坏CBFB-Vif相互作用可能会限制HIV-1并成为一种补充抗病毒治疗。
孤立地，Zhang 等人（2012）确定了 CBFB 在 Vif 介导的 APOBEC3G 降解中的作用。Vif 的 N 末端区域是与 CBFB 相互作用所必需的，并且 Vif 与 CBFB 区域的相互作用不同于 CBFB 与 RUNX 相互作用所使用的区域。张等人（2012）提出CBFB-Vif相互作用是干预HIV-1的潜在目标。
宿主免疫反应
HIV-1通过保护性免疫机制（例如细胞毒性淋巴细胞）的识别很大程度上取决于染色体6上主要组织相容性复合物（MHC）内编码的抗原识别分子。该基因组区域的特点是强烈的多态性，以及特定基因的遗传。 HLA 等位基因对感染的结果具有深远的影响。例如，某些等位基因组（例如HLA-B35和HLA-B53；参见142830）可能与较差的预后或较高的病毒载量有关，而其他的（例如HLA-B57和HLA-B27）可能与保护有关。HLA 杂合性或感染性供体和受体之间缺乏 HLA 抗原共享也可能提供一些保护。此外，适应性免疫反应使用的抗原识别辅助系统也具有高度多态性，例如染色体19上的KIR基因簇（例如KIR3DS1；604946）。细胞因子，如IL10（124092）和IFNG（147570）也抑制HIV-1复制。不结合主要HIV-1辅助受体的趋化因子，例如CCL2（158105）、CCL7（158106）和CCL11（601156），可能通过激活免疫反应影响HIV-1遗传。欲了解更多信息，请参阅《分子遗传学》以及 Nolan 等人（2004）、Kaslow 等人（2005）以及 O\'Brien 和 Nelson（2004）的评论。
高水平的免疫激活和T细胞凋亡是HIV-1感染的一个标志，而天然灵长类宿主中的非致病性猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染则不存在这种标志。Schindler et al.（2006）发现所有灵长类慢病毒Nef蛋白下调CD4、CD28（186760）和MHC I类，但能够调节T细胞受体（TCR；TCR；参见 186880）复合物根据分析的特定慢病毒谱系而有所不同。几乎所有灵长类慢病毒的 Nef 蛋白都能有效下调 TCR-CD3（参见 186740），从而抑制受感染 T 细胞对激活和激活诱导的细胞死亡的反应。相比之下，HIV-1 及其近亲猿类的 Nef 蛋白未能下调 TCR-CD3 并阻止激活诱导的细胞死亡。Schindler et al.（2006）得出结论，Nef发挥了重要的保护功能，这种功能在产生HIV-1的谱系的慢病毒进化过程中丢失了。他们提出，这种 Nef 活性是预防 HIV 感染典型的慢性全身性 T 细胞激活所必需的，因此有助于自然 SIV 感染的非致病性表型。
SIV 不会导致艾滋病进展、Cd4 阳性 T 细胞丧失以及其自然储存宿主（例如乌白眉猴）的异常免疫激活。相比之下，恒河猴（一种非天然储存宿主）中的 SIV 和人类中的 HIV 会导致 CD4 阳性 T 细胞耗竭，进展为艾滋病，并导致免疫系统持续激活。Mandl et al.（2008）发现，在急性和慢性SIV感染期间，乌白眉猴表现出先天免疫系统活性降低。与来自恒河猴的浆细胞样 DC 相比，乌白白眉猴浆细胞样 DC 响应 SIV 和其他 Tlr7（300365）和 Tlr9（605474）配体产生的 Ifna（147660）明显较少。对人类、恒河猴和白眉猴 TLR7 和 TLR9 信号通路中编码蛋白的基因进行比较序列分析，发现了白眉猴 Irf7（605047）反式激活结构域中的 5 个氨基酸变化。乌白眉 Irf7 中改变的 5 个残基中有 4 个在恒河猴和人类 IRF7 中是保守的，而所有 3 个物种中有 1 个是不同的。研究结果表明，在 Tlr7 和 Tlr9 信号传导之后，Irf7 是最有可能导致乌白眉 Ifna 产量减少的候选者。Mandl et al.（2008）提出，在非自然宿主中，SIV和HIV对浆细胞样树突状细胞的长期刺激可能导致艾滋病进展和免疫病理学的异常免疫激活和功能障碍。
Yan et al.（2010）观察到感染假型HIV-1的Trex1（606609） -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）与未感染或感染的Trex1 -/- MEFs相比，Ifnb（147640）和Il6（147620）表达增强野生型 MEF。Ifnb诱导是由逆转录HIV以Irf3（603734）依赖性方式介导的。HIV 逆转录物在 Trex -/- MEF 中积累。来自 Trex1 -/- MEF 的 HIV 刺激的 Ifnb 可抑制 HIV。Yan et al.（2010）观察到，在用针对 TREX1 的小干扰 RNA（siRNA）处理并随后用HIV-1。用针对先天免疫相关基因的 siRNA 处理 Trex1 -/- MEF，结果表明通过 Sting（TMEM173；TMEM173；612374）、Tbk1（604834）和Irf3，但不是核酸传感器。Yan et al.（2010）提出HIV-1利用TREX1来避免触发抗病毒先天免疫。
Harman et al.（2015）此前曾表明，DC和巨噬细胞无法响应HIV-1产生I型IFN，但这种失败并不是像T细胞那样通过HIV-1靶向IRF3介导的。Harman et al.（2015）发现，暴露于 HIV-1（而非单纯疱疹-2 或仙台病毒）的细胞无法诱导 I 型或 III 型 IFN 的表达，尽管能够感知病毒并诱导病原体识别受体发信号。HIV-1 Vpr 和 Vif 蛋白与 TBK1 结合后，TBK1 的磷酸化被完全抑制。缺少任一蛋白的 HIV-1 都会诱导 IFNB 表达。Harman et al.（2015）得出结论，由于Vpr和Vif蛋白结合而抑制TBK1自身磷酸化是HIV-1阻断骨髓细胞中I型和III型干扰素诱导的主要机制。
Yoh等人（2015）通过对原代人单核细胞衍生的树突状细胞（MDDC）进行靶向RNA干扰筛选，发现PQBP1（300463）是一种直接与HIV-1相互作用以启动先天免疫反应的免疫调节剂。PQBP1与逆转录的HIV-1 DNA结合并与cGAS相互作用（MB21D1；613973）启动IRF3依赖性先天免疫反应。来自 Renpenning 综合征（309500）患者的 MDDC 携带 PQBP1 突变，对 HIV-1 攻击具有严重减弱的先天免疫反应，支持 PQBP1 作为 HIV-1 感染的近端先天传感器的作用。Yoh等人（2015）得出的结论是，PQBP1通过与cGAS的关联以及对cGAS活性的调节，是cGAS/IRF3依赖性HIV先天反应的重要组成部分。
Rosa等人（2015）通过筛选人类细胞系并使用CRISPR-Cas9分析发现SERINC5（614551）以及较小程度的SERINC3（607165）可以抑制HIV-1和鼠白血病逆转录病毒（MLV）的感染性。HIV-1 Nef蛋白和来自MLV的结构不相关的糖基化Gag（糖基化Gag）抵消了SERINC5对感染性的抑制。Nef 对抗 SERINC5 的能力取决于 Nef 的肉豆蔻酰化。SERINC5 定位于质膜，在那里它被掺入出芽的 HIV-1 病毒颗粒中，并损害了随后病毒颗粒对易感靶细胞的渗透。Nef 将 SERINC5 重定向到 RAB7（602298）阳性的内体区室并将其排除在 HIV-1 颗粒之外。即使在 Nef 存在的情况下，SERINC5 的异位表达也能有效抑制 HIV-1。Rosa等人（2015）提出SERINC5可用于抗逆转录病毒治疗。
HIV-1 Nef 蛋白和不相关的 MLV gluGag 蛋白可增强 HIV-1 的感染性。 Usami等人（2015）发现，沉默SERINC3和SERINC5可以精确地模拟Nef和gluGag对HIV-1感染性的影响。 同时缺乏 SERINC3 和 SERINC5 的 CD4 阳性 T 细胞对 Nef 缺陷病毒颗粒的敏感性显着增加。 SERINC3 和 SERINC5 一起限制 HIV-1 复制，而 Nef 规避了这种限制。 Usami等人（2015）提出，抑制Nef介导的SERINC3和SERINC5（通常在HIV-1靶细胞中高表达）的下调，具有对抗HIV/AIDS的潜力。
Sperandio et al.（2015）发现TOE1（613931）可以抑制HIV-1复制。TOE1由活化的人CD8阳性T淋巴细胞分泌，可被颗粒酶B（GZMB；123910）。当在细胞外给药时，全长和切割的 TOE1 都可以自发穿过质膜，并且保留 HIV-1 抑制活性。TOE1 的抗病毒和细胞穿透功能被对应到包含核定位序列的 35 个氨基酸区域。该区域直接与HIV-1反式激活反应（TAR）元件相互作用。Sperandio et al.（2015）提出TOE1是HIV-1抑制的细胞介质。
▼ 分子遗传学
参与病毒进入的基因变异
Liu等人（1996）和Samson等人（1996）都确定了HIV-1抵抗的分子基础。在一位疾病进展缓慢的HIV-1感染患者中，Samson等人（1996）在CCR5基因（601373.0001）中发现了一个杂合的32-bp缺失，导致了转录本的移码和过早终止。Liu等人（1996）在2个个体中发现了与CCR5相同的纯合32-bp缺失，尽管这些个体多次暴露于HIV-1感染，但仍未受到感染。他们表明，在正常表达该蛋白质的细胞表面无法检测到严重截短的蛋白质。通过体外融合测定，Liu et al.（1996）和Samson et al.（1996）都确定截短的受体不允许CD4+细胞与表达巨噬细胞嗜性病毒或双嗜性病毒的env蛋白的细胞融合。Samson等人（1996）在3个孤立实验中发现，缺失突变体与野生型CCR5的共表达降低了2种不同病毒包膜蛋白的融合效率。
Dean 等人（1996）报告了他们对 1,955 名个体进行的 CCR5 研究结果，这些个体包括 6 项特征明确的艾滋病队列研究。他们鉴定出 17 名 CCR5 32 bp 缺失等位基因纯合的个体。纯合子缺失仅发生在 HIV-1 暴露、抗体阴性组的 612 名成员中，而在 1,343 名 HIV-1 感染者中则完全没有。在 HIV-1 感染存活超过 10 年的个体群体中，CCR5 缺失杂合子的频率显着升高。在一些危险人群中，CCR5 缺失杂合子的频率是艾滋病快速进展人群的两倍。生存分析清楚地表明，CCR5 缺失杂合子的疾病进展速度比正常 CCR5 等位基因纯合子的个体慢。Dean等人（1996）推测CCR5 32-bp缺失可能作为“对抗HIV-1感染的隐性限制基因”，并可能在感染个体中发挥延迟进展为艾滋病的显性表型。Dean等人（1996）报道，除了CCR5 32-bp缺失等位基因外，他们还在其他患者中发现了独特的单链构象多态性（SSCP），其中一些患者是长期无进展者。他们推测这些等位基因中至少有一些会破坏 CCR5 功能并抑制 HIV-1 的遗传或艾滋病的进展。
Martin等人（1998）通过对5组艾滋病患者的遗传关联分析表明，感染含有启动子等位基因CCR5P1的CCR5调节区多位点单倍型纯合子的个体，比具有其他CCR5启动子的个体更快地进展为艾滋病基因型，特别是在感染后的最初几年。据估计，在感染 HIV-1 后的 3.5 年内，有 10% 至 17% 的患者患上艾滋病，因为他们是 CCR5P1/P1 纯合子，并且 7% 至 13% 的人携带这种易感基因型。
Smith et al.（1997）鉴定出val64-to-ile多态性（64I; 601267.0001）位于CCR2的第一个跨膜区域，在白种人和非裔美国人中等位基因频率为10%至15%。对两组艾滋病患者的研究表明，CCR2-64I 等位基因对 HIV-1 感染的发生率没有影响，但携带 64I 等位基因的 HIV-1 感染者比携带 64I 等位基因纯合子的人晚 2 至 4 年发展为艾滋病。更常见的等位基因。Smith et al.（1997）分析了2个基因座的基因型，发现CCR5基因座的32-bp缺失（CCR5-del32）和CCR2基因座的64I等位基因彼此存在强烈的、也许是完全的连锁不平衡。这意味着 CCR5-del32 总是发生在具有等位基因 CCR2-64V 的染色体上，而 CCR2-64I 发生在 CCR5 基因座上具有野生型（未删除）等位基因的染色体上。因此，他们可以估计 CCR2 和 CCR5 多态性的孤立影响。估计 38% 至 45% 的 AIDS 患者从接触 HIV-1 到出现 AIDS 症状，不到 3 年的快速进展可能归因于这些位点之一或另一个的野生型状态，而 28% 至 29% 的存活率16 年或更长时间未患艾滋病的长期幸存者的百分比可以用 CCR2 或 CCR5 突变基因型来解释。
RANTES（CCL5）是CCR5的天然配体之一，可有效抑制使用CCR5作为辅助受体的HIV-1 R5株的体外复制。以往的研究表明，不同个体的外周血单核细胞或CD4+淋巴细胞分泌RANTES的能力存在很大差异，促使Liu et al.（1999）分析RANTES基因的上游非编码区，其中包含涉及的顺式作用元件日本 272 名 HIV-1 感染者和 193 名非 HIV-1 感染者的 RANTES 启动子活性。他们发现了 2 个多态性位置，其中 1 个与 HIV-1 感染者未经治疗期间 CD4+ 淋巴细胞消耗率降低有关。RANTES基因的-28G突变（187011.0001）在非HIV-1感染的日本人群中以大约17%的等位基因频率发生，并且对HIV-1感染的发生率没有影响。RANTES启动子活性的功能分析表明-28G突变增加了RANTES基因的转录。总而言之，这些数据表明-28G突变增加了HIV-1感染者中RANTES的表达，从而延缓了HIV-1疾病的进展。
An et al.（2002）在5个艾滋病队列中测试了4个RANTES SNP及其单倍型对HIV-1感染和艾滋病进展的影响。染色体17上RANTES基因区域的三个SNP（启动子中的403A、第一个内含子中的In1.1C和3-prime UTR中的3-prime 222C）与HIV-1感染频率增加相关。In1.1C SNP等位基因嵌套在内含子调控序列元件内（168923T/C；187011.0002），表现出与核蛋白结合的差异等位基因和基因转录的下调。In1.1C 等位基因或包含 In1.1C 的单倍型在非洲裔美国人、欧洲裔美国人和混合群体中的 HIV-1 感染者中表现出与艾滋病快速进展的强烈显性关联。RANTES SNP 对艾滋病进展的主要遗传影响源自下调的 RANTES In1.1C 等位基因，尽管与相邻 RANTES SNP 的连锁不平衡（包括较弱的上调 RANTES 启动子等位基因（-28G））可以改变观察到的流行病学模式。In1.1C携带基因型占非裔美国人快速进展归因风险的37%，也可能对非洲艾滋病进展产生重要影响。In1.1C 调节等位基因导致的 RANTES 转录减少与 HIV-1 在体内遗传的增加一致，从而导致艾滋病的加速进展。
SDF1（CXCL12）是CXCR4的主要配体，CXCR4是T淋巴细胞系嗜性HIV-1的CD4共受体。Winkler等人（1998）在SDF1结构基因转录本的3-prime非翻译区的进化保守片段中发现了一个常见的多态性，命名为SDF1-3-prime-A（600835.0001）。根据对参与 5 项 AIDS 队列研究的 2,857 名患者进行的遗传关联分析，在纯合状态下，SDF1-3-prime-A 延迟了 AIDS 的发病。多态性的隐性保护作用在长期感染 HIV-1 的个体中越来越明显，其强度是 CCR5 和 CCR2 趋化因子受体变体赋予的艾滋病显性遗传限制的两倍，并且与这些突变互补，延迟了艾滋病病毒感染的进展。艾滋病的发作。
Gonzalez 等人（2005）研究了 CCL3L1 拷贝数（由于染色体 17q 的节段重复而变化）对 HIV-1 易感性的影响。平均 CCL3L1 拷贝数在不同人群中有所不同，通常非洲人最高，其次是东亚人、美洲印第安人、中亚/南亚人、中东人和欧洲人。对黑猩猩 CCL3L1 基因的克隆和表征发现，该物种的拷贝数远高于任何人类种群。然而，个体对 HIV-1 的易感性与绝对拷贝数无关，而是与 CCL3L1 拷贝数低于特定人群的平均值有关。具有加速疾病的 CCR5 基因型的个体的易感性甚至更高，Gonzalez 等人（2005）表明 CCR5 蛋白表达部分受到 CCL3L1 的影响。Gonzalez et al.（2005）得出结论，CCL3L1剂量在HIV/AIDS发病机制中起着核心作用，并提出免疫反应基因的剂量可能构成对传染病的不同反应的遗传基础。
CX3CR1 是一种 HIV 辅助受体，也是 fractalkine 的白细胞趋化/粘附受体。Faure等（2000）在白种人中鉴定出CX3CR1基因的2个单核苷酸多态性，并证明I249/M280纯合子（601470.0001）的HIV感染者比其他单倍型的感染者更快地进展为艾滋病（相对风险= 2.13，P） = 0.039）。功能性 CX3CR1 分析表明，在该特定单倍型纯合的患者中，fractalkine 结合减少。因此，Faure等（2000）得出结论：CX3CR1-I249/M280是HIV/AIDS的隐性遗传危险因素。
Martin等人（2004）发现，有肠外HIV感染风险的欧洲裔美国人在DCSIGN（604672.0001）启动子中更可能携带-336C SNP，而不是-336T SNP。在那些有粘膜获得性感染风险的人中没有观察到这种关联。尽管-336C SNP 在非裔美国人中很常见，但在该群体中未观察到与感染风险的显着相关性。
Colobran et al.（2005）鉴定了CCL4L基因（603782）的多态性，即内含子2受体剪接位点+590处的G到A的变化。他们将这个等位基因命名为L2和原始等位基因L1。175 名西班牙 HIV 阳性患者（28.6%）的 L2 等位基因频率显着高于 220 名健康对照者（16.6%）。
Soriano et al.（2005）通过分析不同HIV感染危险因素和不同进展艾滋病速度个体的IL4R（147781）等位基因和基因型频率，确定ile50-to-val多态性的V50等位基因（I50V） ; 147781.0002）在HIV阳性长期非进展者（LTNP）中占主导地位，而I50等位基因在健康对照、典型进展者以及因性接触或血友病治疗而有感染风险的人群中占主导地位。与其他组相比，LTNP 中 V50 的纯合性有所增加。Soriano 等人（2005）得出结论，V50 纯合性似乎与 HIV 感染后缓慢进展为 AIDS 相关。
Vasilescu et al.（2007）鉴定出一个CXCR1（IL8RA；146929） 单倍型（CXCR1-Ha; 146929.0001）携带2个SNP，导致非同义氨基酸变化：92T-G（rs16858811），导致N端胞外结构域met31变为arg变化（M31R），以及1003C-T（rs1658808），导致C 端胞内结构域中的 arg335 变为 cys（R335C）。流式细胞术、RT-PCR和Western blot分析表明，与转染替代单倍型的细胞系相比，不同细胞系中CXCR1-Ha的表达导致CD4和CXCR4的表达降低。优先使用CXCR4受体的HIV-1分离株感染表达CXCR1-Ha的细胞的效率低于表达替代单倍型的细胞。与缓慢进展为艾滋病的患者相比，感染 HIV-1 并迅速进展为艾滋病的患者携带 CXCR1-Ha 的可能性显着降低。Vasilescu 等人（2007）得出结论，CXCR1-Ha 等位基因通过调节 CD4 和 CXCR4 的表达来防止艾滋病快速进展。
Burt等人（2008）对一大群HIV阳性的欧洲和非裔美国人受试者进行了检查，发现APOE（107741）的APOE4等位基因（107741.0016）纯合子与纯合子相比，其病程和进展至死亡的速度加快。为APOE3等位基因（107741.0015）。风险增加与 CD4 阳性 T 细胞计数、迟发型超敏反应和 CCL3L1-CCR5 类型无关。APOE4 等位基因与较高病毒载量的关联较弱。没有观察到 APOE4 纯合性与 HIV 相关痴呆或感染 HIV 风险增加之间的关联。在同时表达 CD4 和 CCR5 的 HeLa 细胞中重组 APOE4 或 APOE3 的表达表明，APOE4 的存在增强了 R5（巨噬细胞嗜性）和 X4（T 淋巴细胞嗜性）HIV 毒株的体外融合/细胞进入。Burt et al.（2008）得出结论，APOE4是AIDS发病机制的决定因素。
He et al.（2008）表明HIV-1通过DARC附着在红细胞上并实现靶细胞的反感染。DARC（110700.0002）中的-46T-C启动子SNP在非洲人后裔人群中广泛流行，-46CC基因型导致红细胞上DARC表达选择性丧失。在非裔美国人混合人群中，DARC -46C 等位基因在 HIV 阴性受试者中处于哈迪-温伯格平衡，但在 HIV 阳性患者中处于不平衡状态。基因型分析表明，-46CC在HIV阳性患者中的患病率更高，并且-46CC个体感染HIV的风险高出50%。在非洲地区，DARC -46CC 的艾滋病毒负担过重的人口归因分数估计为 11%。相比之下，DARC -46CC 与死亡或痴呆发展较慢的疾病进展相关。He et al.（2008）提出，DARC 和趋化因子之间的相互作用可能会影响最终从红细胞转移到靶细胞的游离病毒与 DARC 结合病毒的数量。
Kulkarni et al.（2009）发现健康非裔美国人中存在的种族白细胞减少症也存在于艾滋病毒感染环境中。白细胞低的 HIV+ 非洲裔美国人的病程比 WBC 低的 HIV+ 欧洲裔美国人的病程慢。与欧洲裔美国人（0.2%）相比，DARC -46CC 几乎只存在于非裔美国人（69.1%）中，并且与 HIV+ 欧洲裔美国人或患有 DARC 的非裔美国人相比，患有 -46CC 的 HIV+ 非洲裔美国人有生存优势的趋势-46CT 或 -46TT。然而，与-46CC相关的生存优势高度依赖于白细胞计数，因为这种关联在白细胞低的受试者中被大大放大，而在白细胞高的受试者中则减弱。总体而言，观察结果表明，尽管艾滋病毒引起的免疫缺陷，但感染艾滋病毒的非裔美国人的种族白细胞减少症可能与更良性的表型有关。
参与宿主免疫反应的基因变异
Carrington et al.（1999）报告说，28%到40%的HIV-1感染白种人患者在避免艾滋病10年或更长时间后生存期延长可能归因于他们的HLA I类基因座完全杂合，缺乏艾滋病相关等位基因 B35 和 Cw04，或两者。
Gau等人（2001）检查了5个队列中的HLA-B35亚型，并分析了亚型之间的结构差异与进展为艾滋病风险的关系。根据肽结合特异性，鉴定出两种亚型：HLA-B35-PY 组，主要由 HLA-B3501 组成，结合 2 位脯氨酸和 9 位酪氨酸的表位；以及更广泛反应性的 HLA-B35-Px 基团，该基团也在第 2 位上与脯氨酸结合表位，但在第 9 位上结合了几种不同的氨基酸（不包括酪氨酸）。 HLA-B35 在加速进展中的影响艾滋病完全归因于HLA-B35-Px等位基因，其中一些等位基因与HLA-B35-Py等位基因仅相差1个氨基酸残基。高等人（2001）的结论是，先前观察到的HLA-Cw04与艾滋病进展的关联是由于其与HLA-B35-Px等位基因的连锁不平衡。在黑人和白人中均观察到与 B35-Px 相关的事实支持了以下假设：这些 HLA-B 等位基因对 HIV-1 感染的免疫反应产生影响。
高等人（2005）发现，HLA-B等位基因在HIV感染后的不同时间间隔内发挥作用。HLA-B35-Px 和 HLA-B57 与 4 个结果的进展率相关：（1）进展为 CD4+ T 细胞低于 200（CD4 低于 200），（2）CD4 低于 200 和/或 AIDS-定义疾病，（3）定义艾滋病的疾病，以及（4）死亡。另一方面，HLA-B27 仅与最后 3 个结果相关。HLA-B57 介导的保护作用发生在感染后早期，而 HLA-B27 介导的保护作用则在 CD4 计数下降后延迟了艾滋病定义疾病的进展。HLA-B35-Px表现出早期易感效应，与从血清转化到CD4小于200的快速进展相关。Gao等人（2005）提出，各种HLA-B等位基因的存在可能导致病毒从CTL逃逸的不同情况压力和病毒亚型具有不同的适应性。
Martin等人（2002）报道，激活KIR等位基因KIR3DS1与编码80位异亮氨酸分子的HLA-B等位基因（HLA-B Bw4-80Ile）相结合，与感染艾滋病毒的个体延迟发展为艾滋病有关。 HIV-1（604946.0001）。在缺乏 KIR3DS1 的情况下，HLA-B Bw4-80Ile 等位基因与任何测量的艾滋病结果均不相关。相比之下，在不存在 HLA-B Bw4-80Ile 等位基因的情况下，KIR3DS1 与艾滋病的快速进展显着相关。这些观察结果强烈暗示了一个涉及两个基因座之间上位相互作用的模型。这些位点最强的协同作用是导致 CD4+ T 细胞耗竭，这表明涉及 KIR3DS1 及其 HLA I 类配体的 NK 细胞保护性反应在 HIV-1 感染后不久就开始了。
Jennes等人（2006）对来自科特迪瓦阿比让的HIV血清阴性女性性工作者（FSW）、HIV血清阳性FSW和HIV血清阴性女性献血者的HLA和KIR等位基因进行了基因分型。HIV暴露的血清阴性FSW在缺乏同源HLA基因的情况下抑制性KIR基因的频率增加：在缺乏HLA-C1（142840）的情况下KIR2DL2（604937）/KIR2DL3（604938）杂合性，以及在缺乏HLA-C1（142840）的情况下KIR3DL1（604936）纯合性HLA-Bw4 的缺失。相比之下，HIV 血清阳性 FSW 的特征是相应的 KIR/HLA 配对：KIR2DL3 与 HLA-C1 纯合性以及 KIR3DL1/HLA-Bw4 纯合性的趋势。Jennes et al.（2006）提出，抑制性 KIR 的缺乏可能会降低 NK 细胞激活的阈值，并且 NK 细胞和 KIR/HLA 相互作用可能在抗病毒免疫中很重要。
Shin等人（2000）利用短串联重复多态性（即微卫星）分析，通过与IL10启动子区邻近并追踪常见单核苷酸多态性变异的标记，确定了HIV-1感染和进展为艾滋病的显着基因型关联。 HIV-1 复制的强大抑制剂。携带5-prime -592A启动子等位基因（124092.0001）的个体感染HIV-1的风险增加，一旦感染，他们比携带替代-592C/C基因型的纯合子更快地发展为艾滋病。大约25%到30%的长期无进展者（即那些在HIV-1感染后10年或更长时间内避免临床艾滋病的人）携带-592C/C启动子基因型。额外的保护或易感性与相关的 CCR5 和 CCR2 等位基因相关。EMSA分析表明-592A等位基因保留了ETS（见164720）家族DNA结合蛋白的结合位点，而592C/C等位基因则不然，而这两个等位基因均与SP1（189906）相互作用。Shin等人（2000）注意到研究（例如Rosenwasser和Borish（1997））表明-592A等位基因与IL10产生减少有关。他们认为，模仿或增强 IL10 天然抑制作用的免疫治疗策略可能会延缓艾滋病的进展。
An et al.（2003）报道了 IFNG 启动子区域的 SNP，-173G-T（147570.0003）与 AIDS 进展之间的关联。在具有罕见-179T等位基因的个体中，但在具有-179G等位基因的个体中，IFNG可被TNF（191160）诱导。An 等人（2003）研究了 298 名非裔美国人 HIV-1 血清转化者，发现 -179T 等位基因与 CD4 细胞计数低于 200 的加速进展以及艾滋病相关。他们指出，4% 的非洲裔美国人中存在 SNP，而欧洲裔美国人中仅存在 0.02%，并提出 IFNG 产量增加可能会导致细胞凋亡导致 CD4 耗竭。
Modi et al.（2003）对来自 5 个艾滋病队列的 3,000 多个 DNA 样本中的染色体 17q 上跨越 CCL2-CCL7-CCL11 基因簇的 9 个 SNP 进行了基因分型。观察到广泛的连锁不平衡，特别是对于3个SNP，CCL2启动子中的-2136T（158105.0001）、CCL2基因内含子1中的767G（158105.0002）和CCL11启动子中的-1385A（601156.0001），形成了31-kb单倍型（H7）包含3个基因。在通过高危性行为或受污染的血液制品反复接触 HIV-1 的未感染个体中，这 3 个 SNP 和 H7 单倍型的频率显着升高。由于这些趋化因子不结合主要的HIV-1辅助受体CCR5或CXCR4，Modi等人（2003）提出H7单倍型对HIV-1遗传的影响可能是由于免疫系统的激活而不是受体阻断。
Fellay 等人（2007）使用全基因组关联策略，确定了多态性，该多态性解释了无症状感染设定点期间个体间病毒载量变异的近 15%。其中一个位于内源性逆转录病毒元件内，与主要组织相容性等位基因 HLA-B*5701（142830.0003）相关，而第二个位于 HLA-C 基因附近。对 HIV 疾病进展时间的额外分析涉及 2 个基因，其中 1 个编码 RNA 聚合酶 I 子单元 ZNRD1（607525）。Fellay et al.（2007）指出ZNRD1表达与已识别的SNP显着相关；其中 2 个（rs3869068 和 rs9261174）位于假定的调控 5 引物区域，分别距该基因 25 和 32 kb。
Thomas等人（2009）通过对HLA-C启动子变异体-35C-T（142840.0002）进行基因分型，并对1,698名欧洲血统的HIV感染者进行流式细胞术分析，发现-35C等位基因是高危人群的代表。 HLA-C 细胞表面表达，表面表达高的个体可以更好地控制病毒血症并更缓慢地发展为艾滋病。Thomas et al.（2009）得出结论，HLA-C 高表达可能通过更好地将抗原呈递给细胞毒性 T 淋巴细胞来更有效地控制 HIV-1。
Kosmrlj et al.（2010）指出，虽然大多数感染HIV的人最终会发展为艾滋病，但极少数人（精英控制者）在不接受治疗的情况下维持非常低的HIV RNA水平，从而使疾病不太可能进展和遗传。HLA-B57 I 类等位基因在精英控制者中富集（Migueles et al., 2000）。计算机分析显示，HLA-B57 与 HLA-B7（一种与 HIV 疾病进展相关的等位基因）相比，结合的自身肽较少。与胸腺中较少的自身肽结合意味着 HLA-B57 限制性 CD8+ T 细胞应该对目标病毒肽的点突变体具有更强的交叉反应性。对 2 个大型 HLA 分型队列的分析表明，精英控制者更有可能是 HLA-B27，特别是 HLA-B57 阳性，而进展者更有可能是 HLA-B7 或 HLA-B35 阳性。Kosmrlj et al.（2010）指出，HLA-B57 还对另一种慢性高度变异病毒病原体 HCV（609532）具有保护作用，而 HLA-B8 与更多样化的自身肽结合，与更快的 HCV 和 HIV 相关。疾病进展。Kosmrlj et al.（2010）的结论是，HLA自肽分析提供了一个概念框架，统一了不同的经验观察结果，并对疫苗接种策略产生了影响。
人ERAP1（606832）和ERAP2（609497）编码2种内质网氨肽酶。这些酶在加载到主要组织相容性复合物 I 类分子上之前对肽进行修剪，并形成呈递给 CD8+ T 细胞的抗原库。Cagliani et al.（2010）对3个HapMap群体中ERAP1和ERAP2的2个基因区域进行了重新测序。他们观察到高水平的核苷酸变异、过多的中频等位基因以及减少的群体遗传分化。ERAP1 和 ERAP2 单倍型的谱系被分为两个具有深合并时间的主要分支。对意大利HIV-1暴露血清阴性（ESN）个体和大量意大利对照人群中lys528-to-arg（ERAP1中的rs30187）和asn392-to-lys（ERAP2中的rs2549782）变异体的分析表明，rs2549782 ESN 个体显着偏离 Hardy-Weinberg 平衡，但对照组则不然。rs2549782 的基因型分布在 2 个队列中存在显着差异（p = 0.004），主要是由于 ESN 样本中 lys/lys 基因型过多（隐性模型的 p 值：0.00097）所致。作者得出结论，ERAP1 和 ERAP2 的遗传多样性通过平衡选择得以维持，ERAP2 的变异可能通过向 CD8+ T 细胞呈递独特的肽库来赋予对 HIV-1 感染的抵抗力。
Sironi et al.（2012）对TLR3（603029）SNP rs3775291进行了基因分型，赋予了leu412-to-phe（L412F；603029.0002）102 名西班牙 HIV-1 暴露血清阴性静脉吸毒者和 131 名年龄和性别匹配的健康对照者的变化。他们发现，暴露于HIV-1的血清阴性个体中携带至少1个F412等位基因的频率显着高于对照组（优势模型的比值比= 1.87；p = 0.023）。他们在 83 名曾性接触 HIV-1 的血清阴性意大利人和 238 名健康匹配对照者中重复了这一发现（比值比 = 1.79；p = 0.029）。西班牙和意大利样本的综合结果表明，F412 等位基因在预防 HIV-1 方面具有显着效应（p = 0.003）。外周血单核细胞（PBMC）体外分析显示，与 L412 纯合子相比，携带 F412 的 PBMC 中 HIV-1 复制显着减少（p = 0.025），并且这种复制减少与免疫激活标志物的较高表达有关，例如IL6（147620）、CCL3（182283）和CD69（107273）。用 TLR3 激动剂刺激 PBMC 表明，F412 的存在导致 CD69 表达显着增加，促炎细胞因子的产生增加。Sironi et al.（2012）得出结论，F412 TLR3 等位基因赋予免疫介导的针对 HIV-1 的保护。
Ramsuran 等人（2018）分析了来自 21 个队列的 9,763 名 HIV 感染者，发现 HLA-A（142800）水平越高，HIV 控制就越差。HLA-A 表达升高可提高 HLA-A 衍生信号肽的水平，该信号肽特异性结合并决定 HLA-E（143010）的表达水平，HLA-E（143010）是抑制性 NKG2A（参见 161555）天然致命物细胞受体的配体。有利于 NKG2A 介导的 NK 细胞许可（即教育）的 HLA-B（142830）单倍型会加剧高 HLA-A 对 HIV 控制的有害影响，这与 NKG2A 介导的抑制损害 NK 细胞清除 HIV 感染目标的情况一致。
▼ 临床管理
Gulick 等人（2007）在 118 名 HIV-1 感染患者中评估了 CCR5 抑制剂 vicriviroc 的使用情况，这些患者的病毒仅使用 CCR5 辅助受体，并且在接受含利托那韦的治疗方案时出现病毒学失败。他们发现，在失败的治疗方案中添加vicriviroc 14天后，病毒载量显着降低，之后抗逆转录病毒治疗方案得到优化。24 周时，接受较高剂量 vicriviroc 的患者病毒载量持续减少，CD4 阳性细胞计数显着增加。Gulick 等人（2007）得出结论，vicriviroc 通常耐受性良好且有效，尽管他们指出 vicriviroc 与恶性肿瘤之间的关系不确定。
Cressey和Lallemant（2007）回顾了用于艾滋病治疗的已知抗逆转录病毒药物的药物遗传学，包括依非韦伦、奈韦拉平、奈非那韦、茚地那韦和阿扎那韦。
有关依非韦伦代谢不良和对依非韦伦中枢神经系统毒性易感性的信息，请参见 614546，这些信息与 CYP2B6 基因（123930）的变异有关。
