原肌球蛋白2；TPM2
原肌球蛋白、骨骼肌β；TMSB
HGNC 批准的基因符号：TPM2
细胞遗传学定位：9p13.3 基因组坐标（GRCh38）：9:35,681,993-35,690,056（来自 NCBI）
▼ 说明
TPM2基因编码β-原肌球蛋白，原肌球蛋白的一种亚型，主要在慢肌纤维、1型肌纤维中表达，并且在一定程度上在快肌纤维和心肌中表达（Tajsharghi等人总结，2007）。另请参见 TPM1（191010）、TPM3（191030）和 TPM4（600317）。
▼ 克隆与表达
Widada等人（1988）报道了编码人类骨骼肌β-原肌球蛋白亚型的mRNA的完整核苷酸序列。将该序列与人成纤维细胞亚型的序列进行比较，证实了可变剪接发生在外显子 6 和 9 上。
▼ 测绘
Laing et al.（1995）参考了未发表的观察结果，表明TPM2基因对应到9p13。Hunt等人（1995）为TPM2基因开发了一个序列标记位点（STS），并用它来扩增来自体细胞杂交体的DNA，以将该基因定位到人类染色体9。用STS产物分离的基因组克隆依次用于荧光原位杂交与中期染色体扩散以细化 TPM2 至 9p13 的定位。Tiso et al.（1997）利用放射杂交PCR进一步完善了TPM2基因到9p13.2-p13.1的定位。
Stumpf（2022）根据TPM2序列（GenBank BC011776）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TPM2基因定位到染色体9p13.3。
▼ 基因功能
原肌球蛋白，连同肌动蛋白（ACTA1；102610）和肌钙蛋白（参见，例如，TNNT1；191041），构成基本的细丝结构和钙调节机制，在肌肉收缩时与肌球蛋白相互作用。原肌球蛋白与其他原肌球蛋白分子首尾相连地聚合成跨越整个细丝长度的长链，并与不同的肌动蛋白单体结合。原肌球蛋白的关键功能是在肌钙蛋白、钙和肌球蛋白头的控制下，协同切换肌动蛋白-原肌球蛋白界面的位置在活跃状态和松弛状态之间。Marston等人（2013）指出，原肌球蛋白中的肌动蛋白结合界面基序是所有原肌球蛋白分子共有的重复基序，包括K6-K7、K48-K49、R90-R91和R167-K168，它们与D25相互作用肌动蛋白和 3 个额外的原肌球蛋白基序 E139、E181 和 E218，它们与 K326、K328 和 R147 处的肌动蛋白基序簇相互作用。
▼ 分子遗传学
Distal Arthrogryposis Type 1A1
患有远端关节弯曲1A1型（DA1A；Bamshad et al.（1994）最初报道为 F 家族，与染色体 9 的着丝粒周围区域相关，Sung et al.（2003）在 TPM2 基因中发现了一个杂合错义突变（R91G; 108120）。190990.0001）。研究结果表明，这种形式的远端关节弯曲具有肌病起源，特别是在快肌纤维的收缩装置中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在另外 13 名患有类似疾病的先证者中未发现 TPM2 突变。
在体外研究中，Robinson 等人（2007）证明，TPM2 R91G 突变导致功能获得，在肌动蛋白激活的肌球蛋白 ATP 酶测定中，ATP 酶活性增加，反映了钙敏感性的增加，并与收缩性的增加一致。Robinson et al.（2007）得出结论，该突变会导致发育中的肌肉张力增加，从而通过主动过程而不是被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现表明肌肉功能紊乱是 DA1A 的致病机制。
2B4 型远端关节弯曲
一对母亲和女儿患有最符合 2B 型（DA2B4；DA2B4；Tajsharghi et al.（2007）鉴定出TPM2基因杂合突变（R133W；见108120）。190990.0004）。
Ko等人（2013）在一对患有2型远端关节弯曲的韩国母女中发现了与之前在受影响的母女中发现的相同的R133W突变（190990.0004）。
Mroczek等人（2017）在一名非亲属父母所生的患有先天性远端关节弯曲、面部特征畸形和肌病的女婴中发现了TPM2基因的从头杂合剪接位点突变（190990.0011）。该突变在父母或 100 名健康对照中不存在。
在分离DA2B4的中国家庭（家庭1）的受影响成员中，Li等人（2018）鉴定出错义突变的杂合性（Q103R；190990.0010）在TPM2基因中。
线状肌病 4 型和帽状肌病 2 型
2例无亲属关系的线状肌病-4（NEM4；NEM4；Donner 等人（2002）在一位患有轻度疾病的妇女和受影响母亲的儿子（609285）中鉴定了 TPM2 基因中的 2 个不同的杂合错义突变（分别为 Q147P，190990.0002 和 E117K，190990.0003）。受影响的母亲被发现携带与她儿子相同的突变。没有对这些变体进行功能研究，但作者推测该突变会影响 TPM2 的肌动蛋白结合特性。
一名 36 岁男性，患有帽状肌病（CAPM2; Lehtokari et al.（2007）从小就发现了一个杂合的3-bp框内缺失（415delGAG;见609285）TPM2 基因的 190990.0006），导致 glu139 的去除，并预计会破坏形成卷曲螺旋基序所必需的 7 个氨基酸重复，并损害原肌球蛋白-肌动蛋白相互作用。Clarke et al.（2009）在一名患有帽状肌病的女孩中发现了 E139del 突变。蛋白质研究表明，突变型 TPM2 蛋白与野生型蛋白相互作用并被整合到肌节中。作者推测，这种突变可能削弱了与骨骼肌内其他蛋白质的相互作用。
Ohlsson et al.（2008）在3名不相关的CAPM2患者中鉴定出3种不同的杂合TPM2突变（参见例如190990.0007和190990.0008）。其中一个突变缺失了残基K49（190990.0007）。没有进行变体的功能研究。
Mokbel et al.（2013）在来自5个不相关家族的8名NEM4患者中，在TPM2基因中发现了相同的3-bp缺失（lys7del，K7del；190990.0009）。2个家系的遗传模式符合常染色体显性遗传；该突变被怀疑是在另外 3 个家庭中从头发生的。对转染突变的患者肌肉和分化肌管的研究表明，突变蛋白很难融入肌节，并可能在线虫体中积累，并以显性失活的方式干扰野生型。患者肌纤维具有正常的力产生，但在运动测定中对钙的敏感性增加。该突变蛋白还表现出与肌动蛋白的结合亲和力降低以及聚合成长原肌球蛋白丝的能力降低。Mokbel et al.（2013）指出，关节挛缩是这些患者最突出的临床特征，其中 1 名患者存在肌张力过高。这些发现表明，关节挛缩可能是由于肌肉松弛受损和肌肉缓慢缩短的趋势造成的。成年期进行性肌肉无力可能是由于细胞应激导致的肌肉退化和细胞凋亡共同导致的。
Davidson 等人（2013）在 4 个 NEM4 家族受影响成员中发现了一个杂合 K7del 突变，该突变与远端关节弯曲和下颌张开受限相关。全外显子组测序发现1个家系突变，并经Sanger测序证实与该疾病分离；其他家族的突变是通过候选基因检测发现的。分子模型预测，该突变将改变 TPM2 与其他蛋白质之间的蛋白质-蛋白质结合，并扰乱 TPM2 二聚体的头尾聚合。发育中的斑马鱼中突变的表达表明，突变蛋白没有正确定位在细丝区室中，并改变了肌节长度，表明它损害了肌节结构。在突变肌纤维中观察到 α-辅肌动蛋白的膜周积聚区域，这与线形肌病的发现一致。这些发现统一了先天性肌病伴远端关节弯曲（DA1A；108120）。
▼ 基因型/表型相关性
在体外研究中，Marston等人（2013）发现，影响肌动蛋白结合位点的某些TPM2突变K49del（190090.0007）、R91G（190090.0001）、E139del（190090.0006）、E181K和K168E导致更高的钙敏感性、更高的钙敏感性。灯丝滑动速度和功能增益效应。相比之下，E41K（190090.0005）和E117K（190090.0003）突变表现出较低的钙敏感性、较慢的滑动速度和收缩表型。Marston 等人（2013）指出了在携带这些突变的患者中发现的肌肉活检结果的范围，并建议考虑突变对肌肉收缩性的影响将更能预测表型。具体来说，具有功能获得突变的患者往往患有与关节弯曲相关的过度收缩。肌动蛋白分子中原肌球蛋白结合位点之一发生突变（K328N；102610.0016）导致了类似的以过度收缩为特征的表型（Jain et al., 2012）。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 远端关节挛缩，1A1 型
TPM2、ARG91GLY
患有 1 型远端关节弯曲症（DA1；DA1；108120）最初由 Bamshad 等人（1994）报道，并与染色体 9 的着丝粒周围区域相关，Sung 等人（2003）在 TPM2 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 c.271C-G 颠换，产生了 arg91高度保守残基处的-to-gly（R91G）取代。研究结果表明，这种形式的远端关节弯曲具有肌病起源，特别是在快肌纤维的收缩装置中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
在体外研究中，Robinson 等人（2007）证明，在肌动蛋白激活的肌球蛋白 ATP 酶测定中，R91G 突变导致功能获得，ATP 酶活性增加，反映钙敏感性增加，并与收缩性增加一致。从结构上讲，R91G 突变破坏了肌动蛋白结合和卷曲螺旋稳定性。Robinson et al.（2007）得出的结论是，在患者中，突变会导致发育中的肌肉张力增加，从而通过主动过程而不是被动过程导致挛缩和肢体缺陷。
.0002 线形肌病 4
TPM2、GLN147PRO
66 名无关的线状肌病-4（NEM4；NEM4；609285），Donner et al.（2002）在TPM2基因的外显子4中发现了一个杂合的A-C颠换，导致gln147-to-pro（Q147P）取代。这名受影响的荷兰妇女患有轻微的这种疾病，12 岁时就出现行走困难。肌肉活检显示 1 型纤维占主导地位和杆状物聚集。没有这种疾病的家族史。在 100 名对照个体中未发现该突变。Donner et al.（2002）推测该突变影响β-原肌球蛋白的肌动蛋白结合特性。
.0003 线形肌病 4
TPM2、GLU117LYS
波斯尼亚母子疑似患有线状肌病（NEM4；609285），Donner et al.（2002）在 TPM2 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 glu117 到 lys（E117K）的取代。男孩出生时出现喂养困难和严重肌张力低下的症状。他延迟了运动里程碑，但实现了行走。他的母亲从来都不会跑步，有肌病性面容和高拱形上颚，并且四肢受累不对称。儿子的一项肌肉活检显示 1 型纤维占主导地位，与线状肌病一致，但线状杆的发现是模棱两可的；然而，Donner 等人（2002）指出，受影响的患者体内的线虫棒数量可能存在很大差异。在 100 名对照个体中未发现该突变。作者推测该突变影响 β-原肌球蛋白的肌动蛋白结合特性。
.0004 远端关节挛缩，2B4 型
TPM2、ARG133TRP
一对母亲和女儿患有最符合 2B 型（DA2B4；DA2B4；参见 108120），Tajshalghi et al.（2007）在 TPM2 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 5396C-T 转换，导致 arg133 到 trp（R133W）的取代。截至报告发布时，母女分别为 65 岁和 28 岁。两人在出生时均出现远端关节挛缩。检查时，两人都抱怨近端和远端肌肉无力，尤其是手和脚。两名患者的其他显着特征包括听力障碍、高腭弓、短颈、身材矮小、近端关节挛缩、手掌光滑和脊柱侧凸。两人都没有心脏受累。
Ko等人（2013）在一对患有DA2B4的韩国母女中鉴定出TPM2基因中R133W突变的杂合性。
.0005 线形肌病 4
TPM2、GLU41LYS
一对患有线状肌病（NEM4; Tajsharghi et al.（2007）在TPM2基因的外显子2中发现了一个杂合的360G-A转换（c.360G-A，NM-213674），导致glu41-to-lys（E41K）取代。609285）。
.0006 帽子肌病 2
TPM2、3-BP DEL、415GAG
一名 36 岁男性，患有帽状肌病（CAPM2; Lehtokari et al.（2007）从小就在TPM2基因的外显子4中发现了一个杂合的3-bp框内缺失（c.415delGAG, ENST00000329305），导致glu139的去除，并预测会破坏7 -对于形成卷曲螺旋基序和损害原肌球蛋白-肌动蛋白相互作用所必需的氨基酸重复。该患者运动发育迟缓，无法跑步，表现出全身肌肉无力，并具有脊柱前凸、上睑下垂和高腭弓等其他特征。
Clarke等人（2009）报道了一名患有帽状肌病的14岁澳大利亚女孩，她是415delGAG缺失杂合子（c.415delGAG, NM_003289）。她自婴儿期起就有肌张力低下、运动发育迟缓、跑步缓慢的病史。她有全身肌肉萎缩和无力，特别是近端肌肉，以及反射减退。其他特征包括轻度面部无力、鼻音、高腭弓、瘦长脸和轻度小颌畸形。心脏检查显示收缩功能下降，射血分数为42%，轻度二尖瓣脱垂，主动脉根部边缘扩张。她还患有中枢性通气不足和限制性肺病，用力肺活量下降，并在十几岁时出现胸椎侧凸。10岁时骨骼肌活检显示纤维类型变异，初步诊断为先天性纤维类型不比例（CFTD；255310），排除诊断。然而，后来发现大约 4% 的纤维有帽，导致最终的组织学诊断为帽肌病。1 型纤维占优势。电子显微镜显示不规则且增厚的 Z 线，并且帽中含有杂乱的细丝。没有观察到经典的线状杆状体。蛋白质研究表明，突变型 TPM2 蛋白与野生型蛋白相互作用并被整合到肌节中。作者推测，这种突变可能削弱了与骨骼肌内其他蛋白质的相互作用。Clarke et al.（2009）指出，该患者的心脏受累是一个不寻常的发现。
.0007 帽子肌病 2
TPM2、3-BP DEL、384GAA
一名 42 岁男性，患有帽状肌病（CAPM2; 见609285）和自童年以来的肌肉无力症状，Ohlsson等人（2008）在TPM2基因的外显子2中发现了一个从头杂合的框内3-bp缺失（c.384delGAA，NM_003289），导致缺失lys49。15 岁时，他在户外时需要轮椅，但这种疾病在成年后不再进展。他患有弥漫性、对称性肌肉无力和萎缩、脊柱后侧凸、声音高亢、肺活量下降。肌肉活检显示 1 型纤维均匀，肌原纤维帽结构紊乱，肌原纤维间网络不规则。
.0008 帽子肌病 2
TPM2、ASN202LYS
一名 8 岁女孩患有严重的帽状肌病（CAPM2；参见 609285），Ohlsson et al.（2008）在 TPM2 基因中发现了一个从头杂合的 845C-G 颠换（c.845C-G, NM_003289），导致推定的肌钙蛋白中 asn202-to-lys（N202K）取代T结合区。患者在子宫内胎动减少，出生时肌张力低下。她的面部和轴向肌肉严重肌无力，呼吸系统严重受损，需要机械通气。肌肉活检显示 1 型纤维、帽结构和粗糙的肌原纤维间网络均一。
.0009 线形肌病 4
TPM2、3-BP DEL、19AAG
来自5个无血缘关系家族的8名线状肌病4型（NEM4；NEM4；609285），Mokbel et al.（2013）在TPM2基因的外显子1中发现了一个杂合的3-bp缺失（c.19_21delAAG），导致残基lys7（K7del）的缺失，这是3个高度保守的赖氨酸残基中的1个在N终点。2个家系的遗传模式符合常染色体显性遗传；该突变被怀疑是在另外 3 个家庭中从头发生的。在外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。对转染突变的患者肌肉和分化肌管的研究表明，突变蛋白很难融入肌小节，并可能在内线体中积累，并以显性失活的方式干扰野生型蛋白。患者肌纤维具有正常的力产生，但在运动测定中对钙的敏感性增加。该突变蛋白还表现出与肌动蛋白的结合亲和力降低以及聚合成长原肌球蛋白丝的能力降低。Mokbel et al.（2013）指出，关节挛缩是这些患者最突出的临床特征，其中 1 名患者存在肌张力过高。这些发现表明，关节挛缩可能是由于肌肉松弛受损和肌肉缓慢缩短的趋势造成的。成年期进行性肌肉无力可能是由于细胞应激导致的肌肉退化和细胞凋亡共同导致的。
Davidson 等人（2013）在 4 个家族的受影响成员中发现了一个杂合的 K7del 突变，他们称该突变是由 c.20_22del 引起的，其表型与线状肌病一致。这些家族的共同临床特征包括肌肉无力和早期远端肢体挛缩并伴有牙关紧闭。这些发现统一了先天性肌病伴远端关节弯曲（DA1A；108120）。全外显子组测序发现1个家族存在突变，并经桑格测序证实。它与疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或内部外显子组数据库中未发现。其他家族的突变是通过候选基因检测发现的。分子模型预测，该突变将改变 TPM2 与其他蛋白质之间的蛋白质-蛋白质结合，并扰乱 TPM2 二聚体的头尾聚合。发育中的斑马鱼中突变的表达表明，突变蛋白没有正确定位在细丝区室中，并改变了肌节长度，表明它损害了肌节结构。在突变肌纤维中观察到 α-辅肌动蛋白的膜周积聚区域，这与线形肌病的发现一致。
.0010 远端关节挛缩，2B4 型
TPM2、GLN103ARG
在一个中国家庭（家庭1）的受影响成员中分离出2B4型远端关节弯曲症（DA2B4；参见108120）Li et al.（2018）鉴定了TPM2基因外显子3中c.308A-G转变的杂合性，导致高度保守残基处的gln103-to-arg（Q103R）取代。该突变是通过连锁分析和桑格测序发现的，在 ExAC、gnomAD、ESP6599、1000 基因组计划或 dbSNP 数据库中未发现。分子模型表明该突变可能损害蛋白质功能。
.0011 远端关节挛缩，2B4 型
TPM2，c.374+2T-C
一名由无血缘关系的父母所生的女婴，患有先天性远端关节弯曲、面部畸形和肌病（DA2B4；参见108120），Mroczek et al.（2017）在TPM2基因中鉴定出一个从头杂合剪接位点突变（c.374+2T-C）。该突变导致包含内含子 3 的异常剪接转录本和导致过早终止密码子的移码突变。这种突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母或 100 名对照个体中均未发现。
