威廉斯-博伦区重复综合症
WBS重复综合症
染色体 7q11.23 重复综合征
萨默维尔-范德 AA 综合征
此条目中代表的其他实体：
WBS 三重综合症，包括
染色体 7q11.23 三倍体综合征，包括
细胞遗传学定位：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:72,700,001-77,900,000
该表型是由威廉姆斯-博伊伦综合征（WBS；WBS；关键区域内的基因重复）引起的。194050）在染色体 7q11.23 上。
▼ 说明
染色体7q11.23重复综合征是一种多系统发育障碍，表现多样，最常见的是言语迟缓和轻度颅面异常，以及心脏缺陷、膈疝和隐睾等先天性异常的发生率增加。尽管有些患者认知能力正常，但许多患者存在从智力低下到自闭症等认知缺陷（Van der Aa 等人总结，2009）。
▼ 临床特征
Somerville 等人（2005）描述了一名男孩，患有生长迟缓、轻度畸形和整体发育迟缓，并伴有严重的语言表达障碍。研究发现，接受语言处于年龄平均范围的较低水平。听力正常。畸形特征包括长头畸形、前额高而窄、睫毛长、鼻子高而宽、人中短、腭高拱、牙齿咬合不正（特别是前牙开合）、下颌后缩和不对称的哭脸。患者双侧有猿纹，左手比右手小。在神经系统检查中，他被发现有非常轻微的辨距障碍，并且有轻微的串联步态和单足站立困难。Somerville 等人（2005）发现他们的患者携带 7q11.23 染色体位点的精确串联重复，该位点在 Williams-Beuren 综合征中被删除。在患者中观察到的表达语言的严重延迟是与 WBS 患者中观察到的正常发音和流利的表达语言不同的特征。结果表明，7q11.23 的特定基因对剂量变化极其敏感，剂量变化会影响人类语言和视觉空间能力。Somerville et al.（2005）列出了 WBS 和 WBS 区域重复之间的临床和神经行为差异。
Depienne et al.（2007）报告了一名男孩发育迟缓，语言和言语发育明显迟缓，并患有自闭症。他表现出对噪音过敏、刻板行为、多动、攻击性爆发和暴饮暴食。轻度畸形特征包括下颌后缩和双耳耳轮不完全折叠。脑部 MRI 显示左侧颞角轻度扩张，颞窝内有一个小蛛网膜囊肿。他被发现在 7q11.23 的整个 Williams-Beuren 关键区域有一个从头衍生的父系间质重复。该患者是从 206 名自闭症谱系障碍患者中筛选出来的。
Berg et al.（2007）利用基于芯片的比较基因组杂交（CGH）技术鉴定出7个具有dup（7）（q11.23）的先证者。所有儿童均患有精神运动和发育迟缓以及严重的语言障碍。尽管每个人都有轻微的变形特征，包括突出的前额、高鼻梁、长鼻尖或折叠耳朵，但没有特别引人注目或可复制的面部特征。认知测试显示视觉认知技能相对较少，且言语严重延迟。这些孩子还表现出多种通常与自闭症谱系障碍（209850）相关的行为特征，包括沟通和目光接触困难、重复动作以及焦虑或退缩。有些人还存在破坏性或攻击性行为。临床上似乎未受影响的两个父母也携带重复，表明表型变异。Berg等（2007）指出，严重的语言障碍和自闭症特征与Williams-Beuren综合征患者观察到的情况形成鲜明对比。
Torniero等人（2007）报道了一名13岁女孩，由于12岁时癫痫发作和神经元迁移缺陷，被查出患有7q11.23重复综合征。在没有严重智力障碍或明显畸形特征的情况下，她在表达语言方面存在严重困难。然而，她确实有中度智力低下和一些畸形特征，如低位耳朵和双侧马蹄内翻足。脑部 MRI 显示左颞叶大脑皮层发育异常，脑回模式简化，皮质厚度增加。Torniero et al.（2007）认为WBS关键区域可能含有控制神经元迁移分子机制的剂量敏感基因，具有区域特异性和偏侧化。
Torniero et al.（2008）报道了一个男孩和他的母亲有7q11.23重复。男孩被确诊为皮质畸形。6个月大时，他表现出精神运动迟缓。8个月大时的临床检查显示轻度三角头畸形、低位、耳后旋转、前部头皮毛发稀疏、左眼外斜视、球状鼻尖、尖腭、短人中薄唇、短舌系带、短颈、双侧下腔静脉、严重运动迟缓和肌张力低下。其他特征包括明显流口水、眼球追踪能力差和言语延迟。脑部 MRI 显示简化的脑回模式，皮质增厚、岛盖裂微张、血管周围空间扩张、皮质下白质散布放射状迁移异常、海马形态不良以及蚓部明显发育不全。母亲早期发育里程碑正常，但在一岁左右出现癫痫发作。她在学校遇到困难，在义务教育的前8年结束后就停止了学业。成年后，她的语言表达能力较差，句子简单，语音缺陷，发音有缺陷。
Van der Aa等（2009）报告了14例染色体7q11.23重复综合征患者，其中9例是家族性病例，5例是新发病例。所有患者均通过基于阵列的 MLPA 或阵列 CGH/寡核苷酸分析在一系列特发性精神发育迟滞患者中进行鉴定，并且所有患者均具有 1.4 至 1.5 Mb 的重复，这是 WBS 关键区域的倒数乘积。最一致的临床发现是言语延迟。认知能力从正常到中度智力低下；5 名重复患者和 1 名父亲有自闭症特征。新生儿肌张力低下和先天性异常的发生率有所增加，包括持续性动脉导管、膈疝、隐睾和 MRI 上的非特异性脑部异常。许多患者有轻微的、特定的畸形特征，包括高宽的鼻子、短人中、薄嘴唇和直眉毛。
Morris等（2015）报告了64例7q11重复综合征患者的临床特征、医疗问题和自然史，其中包括48名先证者、5名先证者的同胞以及来自9个家庭的11名父母或祖父母。基因检测最常见的适应症是发育迟缓，其次是自闭症谱系障碍。在 38 名接受脑成像研究的患者中，有 31 人出现异常结果。此前在该综合征患者中未发现生长激素缺乏症，但在 5 名先证者中发现了这种情况。作者建议进行评估和健康监测/治疗。
WBS三重综合症
Beunders et al.（2010）报道了一名患有WBS关键区三倍体和严重表型的男孩。13个月时，方脸、宽额头、睑裂短、眉毛细、鼻梁宽、鼻翼小、嘴唇薄、下颌轻度后缩。他的左眼还患有杜安异常。后来他表现出运动和语言发育迟缓以及行为异常，包括攻击性、破坏性和强迫性行为、睡眠障碍、自闭症特征和自残。38个月大时，他极度焦虑，很少接触，也没有任何表达性的语言。阵列 CGH 显示染色体 7q11.23 上的剂量增加，并且 FISH 和 MLPA 分析证实了 1.25 Mb 三倍体。远端断点与其他WBS远端断点相同，但近端断点不典型，位于FZD9（601766）和BAZ1B（605681）基因之间。FZD9 和 FKBP6（604839）基因在大多数 WBS 患者中被删除，而在重复患者中出现重复，但并未出现三次重复。三倍体从头出现。Beunders et al.（2010）指出，临床特征与在该区域重复的患者中观察到的临床特征相似，但更为严重。
▼ 分子遗传学
在发育迟缓、语言发育明显迟缓和畸形特征的患者中，Somerville 等人（2005）和 Depienne 等人（2007）发现了 7q11.23 上 Williams-Beuren 关键区的重复。Somerville et al.（2005）报道的患者在3个位点有3个不同的等位基因。在每种情况下，父亲中只存在 1 个等位基因，表明患者从母亲那里继承了 2 个不同的 WBS 区域副本。对外祖父母的分析表明，先证者的重复染色体包含从每个外祖父母孤立遗传的染色体7的片段。这些分析表明，导致复制的减数分裂染色体间重组发生在母亲的生殖细胞中，使其成为一种新的重排。
Levy 等人（2011）研究了来自 Simons Simplex Collection 的 887 个功能相对较高的 ASD 家庭。他们在 68 名先证者（约占先证者的 8%）中鉴定出了 75 个从头 CNV。只有少数复发。超过 1% 的患者（858 名患者中的 10 名）检测到 16p11.2 基因座的变异，其中 6 名患者存在缺失，4 名患者存在重复。此外，Williams 综合征区域 7q11.2 的重复也被视为复发性CNV。
Sanders 等人（2011）检查了 Simons 单纯形集合中的 1,124 个 ASD 单纯形家族。每个家庭都由一个先证者、未受影响的父母组成，并且在大多数亲属中都有一个未受影响的同胞。Sanders et al.（2011）发现 ASD 与 7q11.23 的从头重复存在显着关联。他们还在另外 5 个区域（包括 16p13.2）发现了罕见的复发性从头 CNV。Sanders et al.（2011）发现携带 16p11.2 或 7q11.23 de novo CNV 的先证者在智商、ASD 严重程度或绝对自闭症诊断方面与较大的 ASD 群体无法区分。
Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。在 16 例病例和 1 例对照中发现了 7q11.23 重复，p 值为 0.0046，频率为 1（每 984 例）。
▼ 基因型/表型相关性
Mervis等人（2012）发现，与WBS患者和一般人群相比，WBS重复综合征患者的分离焦虑水平显着升高（见607834）。Mervis等人（2012）使用一份经过心理学家审查的家长评估表确定，27名WBS重复综合征儿童中有8名（29.6%）患有分离焦虑症，而214名WBS患者中只有9名（4.2%）患有分离焦虑症。此外，WBS重复患者患病比例明显高于一般人群（2.3%）。使用第二种评估工具也获得了类似的结果。通过超声波发声测量，与具有1或2个拷贝的Gtf2i基因（601679）（在WBS基因区间内）的小鼠相比，具有3或4个拷贝的Gtf2i基因的转基因小鼠表现出显着增加的母体分离引起的焦虑。研究结果表明 GTF2I 基因在分离焦虑中发挥作用。
▼ 发病机制
Strong等人（2015）使用Infinium HumanMmethylation450 BeadChip芯片评估了20名Williams综合征（194050）儿童、10名Dup7（WBS重复综合征）儿童和15名正常发育儿童的全血基因组DNA甲基化。作者发现，Williams 综合征和 Dup7 中差异甲基化的区域表现出显着且对称的基因剂量依赖性效应，例如 Williams 综合征通常表现出 DNA 甲基化增加，而 Dup7 表现出 DNA 甲基化减少。差异甲基化基因显着富集涉及神经发育、自闭症谱系障碍候选基因和印记基因的通路中的基因。Strong et al.（2015）利用与ENCODE数据的比对，还发现差异甲基化区域富含CTCF（604167）结合位点。作者发现差异最大的甲基化基因之一是锚蛋白重复结构域30B基因（ANKRD30B；616565），其显示出跨越启动子的 11 个不同探针的惊人的剂量依赖性 DNA 甲基化变化。ANKRD30B 仅存在于灵长类动物中，并在大脑、乳房和睾丸中表达。其他表现出显着剂量依赖性 DNA 甲基化的基因包括 RFPL2（605969）和原钙粘蛋白簇，包括 PCDHA（604966）、PCDHB（604967）和 PCDHG（604968）。RGS2（600861）基因启动子区域外的DNA甲基化发生变化，与焦虑、恐慌症和精神分裂症有关。通过焦磷酸测序和实时 PCR 分析证实了 ANKRD30B、RFPL2 和 RGS2 的差异甲基化。Strong等（2015）还发现自闭症谱系障碍基因HDAC4（605314）、SHANK2（603290）、DYRK1A（600855）、SHANK3（606230）、NRXN1（600565）、CNTNAP2（604569）和ANKRD11之间存在差异甲基化富集。 （611192）。Strong et al.（2015）得出结论，鉴于DNA甲基化变化的程度以及对CTCF结合和染色质调控的潜在影响，表观遗传机制最有可能导致WS和Dup7复杂的神经表型，并提出DNA甲基化的变化在威廉姆斯综合征、Dup7 和潜在的自闭症谱系障碍的发病机制中很重要。
▼ 群体遗传学
Van der Aa 等（2009）估计染色体 7q11.23 重复综合征的群体频率为 13,000 至 20,000 分之一。
