热休克 70-KD 蛋白质 8；HSPA8

热休克同源蛋白，71-KD；HSC71
热休克蛋白73
HSC70
热休克 70-KD 蛋白质 10，前；HSPA10，前
脂多糖相关蛋白1；LAP1
LPS 相关蛋白 1

HGNC 批准的基因符号：HSPA8

细胞遗传学定位：11q24.1 基因组坐标（GRCh38）：11:123,057,489-123,062,462（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

大约70 kD的热休克蛋白家族HSP70（见140550）包含热诱导型和组成型表达的成员，后者有时被称为热休克同源蛋白（HSC）。Dworniczak 和 Mirault（1987）通过用果蝇 hsp70 和 hsc70 cDNA 筛选人类基因组文库，孤立出 HSPA8 基因，他们将其称为 HSC70。作者利用 HSPA8 基因组序列筛选来自胰腺胃泌素瘤肝转移瘤的人类 cDNA 文库，克隆了 HSPA8 cDNA。HSPA8 基因包含 9 个外显子，跨度 5 kb。推导的 HSPA8 蛋白有 646 个氨基酸，预测分子量为 70,899 Da。HSPA8 RNA 的体外转录产生了一种多肽，该多肽在 SDS 聚丙烯酰胺凝胶中迁移为 71-kD 蛋白质。HSPA8 RNA 和蛋白质在未受应激的 HeLa 细胞中含量适中，并且仅受热诱导最低限度。Dworniczak 和 Mirault（1987）指出 HSPA8 可能是组成型表达的 71-kD 热休克蛋白，与脱壳 ATP 酶相同（Ungewickell，1985；Chappell 等人，1986），一种从包被囊泡中释放网格蛋白的酶。他们鉴定了 2 个不同的 HSPA8 相关加工假基因。

▼ 基因功能

Tavaria et al.（1995）指出HSPA8（也称为HSP73）通过与新生多肽短暂结合以促进正确折叠而在细胞中发挥重要作用。蛋白质折叠过程涉及其他组成型表达的热休克蛋白，如HSP60（HSPD1; 118190）、HSP90（HSPCA；140571）和GRP78（138120），统称为伴侣。伴侣还参与维持蛋白质处于半折叠状态，从而能够通过线粒体和内质网膜易位。HSP73 还在膜成分通过细胞的运输过程中充当网格蛋白包被囊泡的分解中的 ATP 酶。

Hohfeld et al.（1995）利用酵母2-杂交实验表明，大鼠髋关节（ST13；606796）结合Hsc70。一种 Hip 寡聚体结合至少 2 个 Hsc70 分子的 ATPase 结构域，并且结合依赖于 Hsp40（DNAJB1；DNAJB1；604572）。Hip 稳定了 Hsc70 的 ADP 结合形式，该形式对测试蛋白质底物具有高亲和力。Hohfeld et al.（1995）得出结论，HIP 通过其自身的伴侣活性促进 HSC70 与靶蛋白的相互作用。

细胞因子和原癌基因 mRNA 通过 3 素非翻译区中富含 AU 的元件快速降解。快速衰变涉及富含AU的结合蛋白AUF1，它与热休克蛋白HSC70和HSP70、聚合起始因子EIF4G（600495）和聚A结合蛋白（PABP或PABPC1）复合；604679）。富含 AU 的 mRNA 衰变与 AUF1 中 EIF4G 的置换、AUF1 的泛素化以及 AUF1 被蛋白酶体降解有关。热休克诱导HSP70、泛素蛋白-酪体网络下调或泛素化酶E1（314370）失活，都会导致HSP70将AUF1隔离在核周-核中，并且所有3个过程都会阻止富含AU的mRNA的衰变和 AUF1 蛋白。这些结果将细胞因子 mRNA 的快速降解与泛素-蛋白体途径联系起来（Laroia 等，1999）。

BIM（BCL2L11；603827）是一种调节血细胞总数的凋亡因子。Matsui et al.（2007）揭示了在小鼠pro-B细胞系中Hsc70对Bim mRNA进行细胞因子介导的转录后调节的分子机制。在没有 Il3（147740）的情况下，Hsc70 与 Hsp40 和 Hip 形成复合物，并且该复合物与 Eif4g 和 Pabp 结合，与 Bim mRNA 形成高稳定性复合物，保护其免受核糖核酸酶的影响。Il3通过促进Hsp70与Bag4（603884）和Chip（STUB1）的相互作用，减少Hsc70与Bim mRNA的结合，从而使Bim mRNA不稳定并促进细胞存活；607207）通过Ras（HRAS；190020）信号通路。

CD14（158120）和脂多糖（LPS）结合蛋白（LBP；151990）是LPS的主要受体；然而，结合分析和 TNF 产生测定表明存在额外的细胞表面受体，称为 LPS 相关蛋白（LAP），它们不同于 CD14、LBP 和 Toll 样受体（参见 TLR4；603030）。Triantafilou et al.（2001）利用亲和色谱、肽质量指纹图谱和荧光共振能量转移鉴定了4种不同的蛋白质，热休克同源蛋白（HSPA8）、HSP90A、趋化因子受体CXCR4（162643）和生长/分化因子5 （GDF5；601146），在LPS连接后形成激活簇并参与LPS信号转导的单核细胞上。抗体抑制分析表明，簇形成的破坏会消除 TNF 的释放。Triantafilou等人（2001）提出，热休克蛋白从细菌到真核细胞都高度保守，是古老的抗原呈递和微生物病原体防御系统的残余物。

Tobaben et al.（2001）表明大鼠Csp（DNAJC5；611203）与中士（SGTA）互动；603419）和Hsc70位于突触小泡表面的复合物中。该复合物充当 ATP 依赖性伴侣，重新激活变性的底物。Sgt 在培养的大鼠海马神经元中过度表达会抑制神经递质释放，表明 Csp/Sgt/Hsc70 复合物对于维持正常突触很重要。

Hundley et al.（2005）报道，核糖体相关的分子伴侣在整个真核进化过程中一直被维持，如酵母核糖体相关J蛋白Zuo的人类直系同源物MPP11（605502）所示。当在酵母中表达时，MPP11 通过与多用途 Hsp70 Ssa（哺乳动物 Hsc70 的同源物）配合来部分取代 Zuo。Hundley et al.（2005）提出，在后生动物中，核糖体相关的 MPP11 在新生多肽链退出核糖体时将多功能可溶性 Hsc70 招募到其中。

囊性纤维化（219700）是由包​​含phe508（delF508；delF508；）缺失的CFTR（602421）错误折叠和过早降解引起的。602421.0001）。Younger et al.（2006）鉴定出一种内质网（ER）膜相关的泛素连接酶复合物，其中含有E3 RMA1（RNF5；602677）、E2 UBC6E（UBE2J1；616175）、derlin-1（DERL1; 608813）与胞质HSC70/CHIP E3复合物配合对CFTR和delFl508进行分类。Derlin-1将CFTR保留在内质网膜上，并与RMA1和UBC6E相互作用，促进CFTR的蛋白酶体降解。RMA1 可以识别 delF508 中的折叠缺陷，而 CHIP 似乎是在聚合后起作用。RMA1 检测到的 delF508 中的折叠缺陷涉及 CFTR 的第二个跨膜结构域无法与 N 端结构域有效地相互作用。Younger et al.（2006）得出结论，RMA1和CHIP E3泛素连接酶依次作用于内质网膜和细胞质，以监测CFTR和delF508的折叠状态。

Leshchyns\'ka et al.（2006）利用质谱分析和固定在硝化纤维上的成体小鼠脑蛋白，发现细胞粘附分子Chl1（607416）的胞内结构域与Hsc70结合。突变分析表明，小鼠和人类 CHL1 中保守的 HPD 基序是相互作用所必需的。ADP 增强了 Chl1 和 Hsc70 之间的相互作用。Chl1 在突触前质膜中积累，并以 ADP 依赖性方式招募 Hsc70。为了响应突触激活，Chl1 通过内吞作用靶向突触小泡。Chl1 -/- 神经元中的 Chl1 缺乏或分离的 HPD 肽对 Chl1-Hsc70 相互作用的破坏导致突触小泡上的 Hsc70 水平降低，网格蛋白包被的突触小泡释放的网格蛋白减少，以及突触纽扣中标记染料的摄取和释放减少。

在神经元细胞系中，Yang等（2009）发现分子伴侣介导的自噬调节肌细胞增强因子2D（MEF2D；MEF2D；600663），神经元存活所需的转录因子。观察到 MEF2D 不断穿梭至细胞质，与伴侣 Hsc70 相互作用，并发生降解。分子伴侣介导的自噬的抑制导致无活性的 MEF2D 在细胞质中积累。α-突触核蛋白转基因小鼠和帕金森病患者大脑中的 MEF2D 水平升高。野生型α-突触核蛋白和帕金森病相关突变体（A53T, 163890.0001）破坏MEF2D-Hsc70结合并导致神经元死亡。因此，Yang et al.（2009）得出结论，伴侣介导的自噬调节神经元存活机制，并且该途径的失调与帕金森病相关。

Okiyoneda 等人（2010）鉴定了外周蛋白质量控制网络的组成部分，该网络从质膜上去除含有 F508del 突变（602421.0001）的未折叠 CFTR。基于他们的研究结果和不同亚细胞位置的蛋白静态机制，Okiyoneda et al.（2010）提出了一个模型，其中 CFTR 的未折叠细胞质区域的识别是由 HSC70 与 DNAJA1（602837）协同介导的，也可能是由 HSP90 机制介导的（ 140571）。与伴侣蛋白复合物的长期相互作用会招募 CHIP-UBCH5C 并导致构象受损的 CFTR 泛素化。这种泛素化可能受到其他 E3 连接酶和去泛素化酶活性的影响，最终导致 Ub 结合网格蛋白转换因子和运输（ESCRT）机器所需的内体分选复合物介导的加速内吞作用和溶酶体递送。Hutt和Balch（2010）在附带的观点中评论说，蛋白质稳态网络维持的阴阳平衡对于正常细胞、组织和有机体生理学至关重要。

Scott et al.（2012）发现大鼠和人HSC70的3-prime UTR包含预测结合成熟microRNA（miRNA）的识别序列，这些序列来自MIR3120（614722）前体茎的5-prime和3-prime末端-循环序列。大鼠 Mir3120 或含有重复的 MIR3120 识别序列的载体的过表达降低了大鼠神经元细胞中大鼠 Hsc70 和人 HSC70 报告基因的表达。Mir3120 还降低了 HSC70 伙伴蛋白 auxilin（DNAJC6；608375），并且它减少了海马和皮质神经元中网格蛋白包被颗粒的表​​面含量。

Choi等人（2014）利用免疫亲和质谱和免疫沉淀分析表明，DNAJC12（606060）与人LNCaP前列腺癌细胞中的HSC70有强烈的相互作用。Choi et al.（2014）得出结论，DNAJC12对HSC70功能具有调节作用。

Kretschmann et al.（2019）发现小鼠与人类Y染色体抗原DBY（DDX3Y；400010）需要通过 DBY 的保守 KFERQ 样基序与 HSC70 相互作用。结合 HSC70 后，胞质 DBY 被招募到内体来源的细胞外囊泡中。这些囊泡充当活细胞之间的抗原载体，以孤立于细胞与细胞接触的方式传递 DBY。

▼ 测绘

Tavaria等（1995）通过Southern印迹分析证明HSP73基因位于人类染色体11上。荧光原位杂交进一步将HSP73定位于11q23.3-q25。