肿瘤坏死因子受体超家族，成员 1A；TNFRSF1A
肿瘤坏死因子受体 1；TNFR1
肿瘤坏死因子-α受体；TNFAR
TNFR、55-KD
TNFR，60-KD
HGNC 批准的基因符号：TNFRSF1A
细胞遗传学定位：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:6,328,771-6,342,076（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）是一种有效的细胞因子，可引发广泛的生物反应，这些反应是通过与细胞表面受体结合介导的。Stauber等人（1988）从人组织细胞淋巴瘤细胞系中分离出人TNF-α受体。
Hohmann等人（1989）得出结论，有2种不同的蛋白质作为TNF-α的主要受体，一种与骨髓细胞相关，一种与上皮细胞相关。
Brockhaus等人（1990）使用单克隆抗体获得了两种不同的TNF结合蛋白的证据，这两种蛋白均结合TNF-α和TNF-β（TNFB；153440）特异性强，亲和力强。Gray等人（1990）分离出了其中一种受体的cDNA。他们发现它编码一个由 455 个氨基酸组成的蛋白质，该蛋白质分为由 171 个残基组成的胞外结构域和由 221 个残基组成的胞质结构域。Aggarwal et al.（1985）表明，肿瘤坏死因子α和β通过与常见的细胞表面受体结合来启动对细胞功能的影响。TNFA和TNFB受体大小不同，在不同细胞系中表达也不同（Hohmann et al., 1989；恩格曼等人，1990）。TNFAR，有些人称为 TNFR55，是 2 种受体中较小的一个。两种受体的 cDNA 均已被克隆并确定了其核酸序列（Loetscher et al., 1990；诺法尔等人，1990；Schall 等人，1990；史密斯等人，1990）。尽管这两种受体的胞外结构域在结构上惊人地相似，但它们的胞内结构域似乎不相关。使用 2 个受体的 cDNA 作为探针，对人类基因组 DNA 进行 Southern 印迹分析，结果表明每个受体均由单个基因编码。
Faustman和Davis（2010）在他们的综述中指出TNFR1和TNFR2（TNFRSF1B；TNFRSF1B；191191）。TNFR1 显示几乎无处不在的表达，而 TNFR2 仅限于某些 T 细胞群、内皮细胞、小胶质细胞和特定神经元亚型、少突胶质细胞、心肌细胞、胸腺细胞和间充质干细胞。因此，所有表达 TNFR2 的细胞也表达 TNFR1。红细胞不表达这两种受体。
▼ 基因功能
细胞因子受体二聚体的预组装或自缔合（例如IL1R，参见147810；IL2R，147730；和 EPOR, 133171）通过对配体结合至关重要的相同氨基酸接触发生。Chan等人（2000）发现，相比之下，p60（TNFRSF1A）和p80（TNFRSF1B）TNFA受体通过TNFR胞外域中的一个独特的功能域进行自组装，称为配体前组装域（PLAD），在没有配体的情况下。PLAD 的删除导致 p60 或 p80 的单体呈现。流式细胞术分析表明有效的 TNFA 结合取决于受体的自组装。他们还发现了TNF受体超家族的其他成员，包括TRAIL受体-1（TNFRSF10A；TNFRSF10A；603611）、CD40（109535）、FAS（TNFRSF6；134637），全部自关联但不与异源受体相互作用。
Tartaglia 等人（1993）利用 TNFR1 蛋白的定向缺失诱变，鉴定出一个大约 80 个氨基酸的死亡结构域，负责在 C 末端附近的细胞内区域内发出细胞毒性信号。
Castellino et al.（1997）发现PIP5K2B（603261）与TNFR1的近膜区域特异性相互作用，并且用TNF-α处理哺乳动物细胞会增加PIP5K2B的活性。他们认为，TNF 反应的一个子集可能是由 PIP5K2B 与 TNFR1 的直接关联以及磷脂酰肌醇途径的诱导产生的。
Schievella et al.（1997）表明TNFR1通过死亡结构域-死亡结构域相互作用与MADD蛋白（603584）结合。他们认为MADD在TNFR1和丝裂原激活蛋白（MAP）激酶（例如ERK2；176948）活化和花生四烯酸释放。
Micheau and Tschopp（2003）报道TNFR1诱导的细胞凋亡涉及2个连续的信号复合物。复合物 I 是最初的质膜结合复合物，由 TNFR1、转换因子 TRADD（603500）、激酶 RIP1（603453）和 TRAF2（601895）组成，并快速发出 NF-kappa-B 激活信号（参见 164011）。第二步，TRADD和RIP1与FADD（602457）和半胱天冬酶-8（601763）结合，形成细胞质复合物，即复合物II。当 NF-kappa-B 被复合物 I 激活时，复合物 II 含有半胱天冬酶-8 抑制剂 FLIP-L（603599），细胞得以存活。因此，TNFR1 介导的信号转导包括一个检查点，在初始信号（通过复合物 I 和 NF-κ-B）未能激活的情况下导致细胞死亡（通过复合物 II）。
Yazdanpanah et al.（2009）鉴定出核黄素激酶（RFK，原名黄素激酶；613010）作为 TNFR1 结合蛋白，在物理和功能上将 TNFR1 与 NADPH 氧化酶（300225）偶联。在小鼠和人类细胞中，RFK 与 TNFR1 死亡结构域和 p22（phox）（608508）（NADPH 氧化酶亚型的常见子单元）结合。RFK 介导的 TNFR1 和 p22（phox）桥接是 TNF 诱导的先决条件，但不是 Toll 样受体（见 601194）诱导的活性氧（ROS）产生的先决条件。外源黄素单核苷酸或 FAD 能够完全替代 RFK 缺陷细胞中 NADPH 氧化酶的 TNF 刺激。RFK 是 FAD 合成的限速剂，FAD 是 NADPH 氧化酶的重要辅基。Yazdanpanah等（2009）得出结论，TNF通过激活RFK，增强FAD掺入NADPH氧化酶中，这是NADPH氧化酶组装和激活的关键步骤。
Tang等（2011）报道PGRN（138945）直接与肿瘤坏死因子受体（TNFR1和TNFR2）结合并干扰TNFA-TNFR相互作用。缺乏 Pgrn 的小鼠易患胶原诱导的关节炎，而给予 PGRN 可以逆转炎症性关节炎。Atsttrin 是一种由 3 个 PGRN 片段组成的工程蛋白，表现出选择性 TNFR 结合。PGRN 和 Atsttrin 可预防多种关节炎模型中的炎症，并抑制 TNFA 激活的细胞内信号传导。Tang等（2011）认为PGRN是TNFR的配体，是TNFA信号的拮抗剂，在小鼠炎症性关节炎的发病机制中发挥着关键作用。
Braumuller et al.（2013）表明辅助性T细胞1细胞的细胞因子IFN-γ（IFNG；147570）和肿瘤坏死因子（TNF；191160）直接诱导癌症永久性生长停滞。为了安全地将肿瘤免疫诱导的衰老与癌基因诱导的衰老分开，Braumuller等人（2013）使用了小鼠模型，其中在大鼠胰岛素启动子控制下表达的猿病毒40大T抗原（Tag）产生肿瘤通过减弱p53（191170）和Rb（614041）介导的细胞周期控制。当组合时，Ifng 和 Tnf 通过诱导 G1/G0 永久生长停滞、激活 p16Ink4a（CDKN2A；600160），以及下游 Rb ser795 处的低磷酸化。这种细胞因子诱导的衰老除了 p16Ink4a 之外还严格需要 Stat1（600555）和 Tnfr1 信号传导。在体内，Tag 特异性 T-helper-1 细胞通过诱导 Ifng 和 Tnfr1 依赖性衰老来永久阻止表达 Tag 的癌症。相反，即使在表达 Tnfr1 的宿主中，表达 Tnfr1 缺失标签的癌症也能抵抗细胞因子诱导的衰老并快速生长。Braumuller et al.（2013）得出的结论是，由于 IFNG 和 TNF 在许多小鼠和人类癌症中诱导衰老，这可能是阻止癌症进展的一般机制。
Li等人（2013）发现，包括TRADD、FADD、RIPK1和TNFR1在内的多种蛋白质的死亡结构域可被NleB直接失活，NleB是一种肠致病性大肠杆菌III型分泌系统效应子，已知可抑制宿主NF-kappa-B发信号。NleB含有前所未有的N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）转移酶活性，可以特异性修饰这些死亡结构域中的保守精氨酸（TRADD死亡结构域中的arg235）。死亡结构域的 NleB GlcNA 酰化阻断同型/异型死亡结构域相互作用和寡聚 TNFR1 复合物的组装，从而破坏肠病性大肠杆菌感染细胞中的 TNF 信号传导，包括 NF-κ-B 信号传导、细胞凋亡和坏死性凋亡。III型递送的NleB还通过阻止FADD介导的死亡诱导信号复合物（DISC）的形成来阻断FAS配体（134638）和TRAIL（603598）诱导的细胞死亡。在致病性大肠杆菌感染的小鼠模型中，NleB 的精氨酸 GlcNAc 转移酶活性是细菌定植所必需的。
Pearson et al.（2013）报道，来自肠致病性大肠杆菌的III型分泌系统（T3SS）效应子NleB1与宿主细胞含有死亡结构域的蛋白质结合，从而抑制死亡受体信号传导。蛋白质相互作用研究确定 FADD、TRADD 和 RIPK1 是 NleB1 的结合伙伴。NleB1异位表达或由细菌T3SS注射可阻止Fas配体或TNF诱导的经典DISC形成和半天冬酶-8（601763）的蛋白水解激活，这是死亡受体诱导细胞凋亡的重要步骤。这种抑制作用取决于 NleB1 的 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶活性，该酶特异性修饰 FADD 死亡结构域中的 arg117。使用FAS信号通路缺陷的小鼠证明了死亡受体凋亡通路对宿主防御的重要性，该通路显示了肠病性大肠杆菌样病原体啮齿类柠檬酸杆菌的清除延迟以及NleB突变体毒力的恢复。Pearson et al.（2013）得出结论，NleB 的活性表明肠致病性大肠杆菌和其他附着和消除的病原体拮抗死亡受体诱导的感染细胞凋亡，从而阻断主要的抗菌宿主反应。
Kumari et al.（2013）生成了明显正常的小鼠，同时缺乏 Ikk2（IKBKB; 603258）和Tnfr1，特别是在角质形成细胞中。然而，仅在表皮角质形成细胞上表达 Tnfr1 的 Ikk2 -/- 小鼠出现了皮肤炎症。作者检测到，在出现银屑病样皮肤炎症的小鼠角质形成细胞中，Tnfr1 依赖性 Il24（604136） 表达增加，并且 Stat3（102582） 信号激活。RT-PCR分析表明IL24在人银屑病表皮中也有强表达。在 TNF 刺激的原代人角质形成细胞中对 NFKB 进行药理学抑制也会增加 IL24 的表达。Kumari et al.（2013）提出了连接TNF、NFKB、ERK（MAPK3；601795），STAT3信号传导参与银屑病样皮肤炎症的引发。
通过分子建模和实验验证，Albogami等人（2021）鉴定了TNFR1的PLAD中参与PLAD-PLAD相互作用形成二聚体和三聚体复合物的关键残基。对纯化重组蛋白的分析表明，野生型 PLAD 在诱导细胞毒性和细胞死亡以及激活炎症信号通路方面充当 TNFR1 活性的拮抗剂。相比之下，关键残基发生突变的PLAD对TNFR1的拮抗活性较低甚至更强。
▼ 基因结构
Fuchs et al.（1992）证明TNFR1的编码区和3-prime非翻译区分布在10个外显子上。
▼ 测绘
Milatovich等人（1991, 1991）通过对人/中国仓鼠体细胞杂交DNA进行Southern印迹分析，将TNFR1基因定位到12pter-cen。Derre等（1991）通过非放射性原位杂交发现1型受体（p55 TNF受体）是由位于染色体12p13.2上的一个基因编码的。Baker等人（1991）通过对人/小鼠杂交细胞系进行原位杂交和Southern印迹分析，证实了TNFR1与12p13的关系。Fuchs et al.（1992）通过对人-小鼠体细胞杂交体进行PCR分析并使用生物素化基因组TNFR1 DNA进行原位杂交，将TNFR1基因定位于12p13。同源小鼠基因位于小鼠染色体6上。
▼ 分子遗传学
常染色体显性周期性发热综合征
常染色体显性家族性周期性发热综合征（FPF；142680）又称为TNF受体相关周期性发热综合征（TRAPS），其特点是发热、严重的局部炎症和红斑。McDermott等（1999）在7个FPF家族的受影响个体中，在55-kD TNF受体基因中发现了6种不同的杂合错义突变，其中5种破坏了保守的细胞外二硫键（191190.0001-191190.0006）。患者可溶性血浆 TNFR1 水平约为正常值的一半。带有C52F突变（191190.0004）的白细胞在刺激后表现出膜TNFR1增加和受体裂解减少。McDermott et al.（1999）提出，自身炎症表型是由于膜TNFR1下调受损和潜在拮抗可溶性受体脱落减少造成的。这些结果确立了 TNF 受体的一类重要突变。对此类突变的详细分析表明细胞因子受体清除受损是一种新的疾病机制。
McDermott 等人（1999）描述的 6 个错义突变中有 5 个涉及参与第一和第二个胞外 TNFR1 结构域中二硫键的半胱氨酸，而第六个则用甲硫氨酸取代了与参与二硫键的半胱氨酸相邻的高度保守的苏氨酸。在考虑这些突变可能诱发炎症的机制时，作者评估了几种可能性，包括（1）突变型TNFR1对配体的亲和力增加；（2）组成型激活，可能是通过突变型受体中未配对的半胱氨酸之间形成分子间二硫键；（3）突变体TNFR1对激活诱导裂解的正常稳态效应的抵抗。对具有 C52F 突变的 3 名受影响家庭成员的白细胞分析支持第三种可能性。
Aksentijevich et al.（2001）在150名不明原因周期性发热的患者中发现了4个新的TNFRSF1A突变，包括cys33到gly（C33G；191190.0009）；1个突变，cys30变为ser（C30S；191190.0008），由Dode等人描述（2000）；大约 1% 的对照染色体中有 2 个取代（P46L 和 R92Q）。周期性发热患者中 P46L 和 R92Q 频率的增加以及 TNFRSF1A 的功能研究表明，这些可能是低外显率突变，而不是良性多态性。基因型-表型研究将 14 名 TNF 受体相关周期性综合征和淀粉样变性患者中的 13 名确定为半胱氨酸突变携带者，并表明非半胱氨酸突变个体的 TRAPS 症状外显率较低。Aksentijevich 等人（2001）在 2 个显性遗传性疾病家族和 90 个具有相似临床病史的散发病例中没有发现 TNFRSF1A 突变，这表明周期性发热综合征存在进一步的遗传异质性。
Aganna 等人（2003）对 18 个家庭的受影响成员（其中多名成员具有与 TRAPS 相一致的症状）和 176 名具有散发性（非家族性）“TRAPS 样”症状的受试者进行了 TNFRSF1A 基因突变筛查。他们鉴定了 3 个先前报道的突变和 8 个新突变，包括北爱尔兰家族中的 3 bp 缺失（191190.0010）和 cys70 到 Ser 的替换（C70S；191190.0011）在一个日本家庭。只有 3 名具有散发性 TRAPS 样症状的患者被发现有 TNFRSF1A 突变。作者指出，“原型家族性冬眠热”家族的 3 名成员不具有其他 9 名受影响成员中存在的 C33Y 突变。此外，他们发现 TRAPS 患者和具有 TRAPS 样症状且 TNFRSF1A 基因没有突变的患者均存在 TNFRSF1A 脱落缺陷和低可溶性 TNFRSF1A 水平。Aganna 等人（2003）得出结论，具有 TRAPS 样特征的患者的遗传基础是异质的，并且 TNFRSF1A 突变通常与病因不明的非家族性反复发热无关。
其他疾病协会
Poirier 等人（2004）在 95 名早发性心肌梗塞（MI）受试者中筛选了 TNFRSF1A 基因的多态性，这些受试者的 1 名父母也患有 MI。在一项针对 MI 患者的大型病例对照研究中，对所有 10 个确定的多态性进行了基因分型；一、arg92 to gln（R92Q）是唯一的非同义多态性，与MI相关（OR, 2.15；95% CI，1.09-4.23）。Poirier 等人（2004）分析了其他 3 项大型研究中 R92Q 基因型的分布，其中研究了与动脉粥样硬化相关的表型。在一项研究中，R92Q 多态性与颈动脉斑块的存在相关，在该研究和另一项研究中，R92Q 多态性与颈动脉内膜中层厚度增加有关；然而，在第三项研究中没有发现 R92Q 与缺血性中风之间存在关联。Poirier et al.（2004）得出结论，92Q等位基因可能诱发动脉粥样硬化及其冠状动脉并发症。
在白种人人群中，由224C-T转变引起的TNFRSF1A中的P46L突变被认为是低外显率突变，因为其等位基因频率在患者和对照中相似（约1%）。Tchernitchko et al.（2005）在来自西非的两组中发现了意想不到的高P46L等位基因频率（大约10%）——一组是145名镰状细胞性贫血患者（603903），一组是349名健康对照。这些数据表明 P46L 变体是多态性而不是 TRAPS 致病突变。Tchernitchko et al.（2005）提出，P46L在西非人群中的高频率可以用携带者所具有的一些生物学优势来解释。
Kim 等人（2005）通过对 TNF 和 TNFR 超家族成员转录起始位点上游 500 bp 的启动子区域进行测序，在韩国供体中鉴定出了 23 个新的调节性 SNP。序列分析表明，其中 9 个 SNP 改变了假定的转录因子结合位点。SNP 数据库分析表明，SNP 等位基因频率与日本受试者相似，但与白人或非洲人群不同。
作为乌干达人群结核病（TB）易感性中间表型模型（参见 607948）检查 TNF 水平对结核分枝杆菌培养滤液抗原反应的研究的后续行动，Stein 等人（2007）研究了相关基因通过位置候选连锁对 TNF 进行调节，然后进行基于家族的 SNP 关联分析。他们发现IL10（124092）、IFNGR1（107470）和TNFR1基因与TB和TNF均连锁且相关。这些关联与活动性结核病有关，而不是对潜伏感染的易感性。
与多发性硬化症的关联
Kumpfel等人（2008）鉴定了20名多发性硬化症患者，他们携带TNFRSF1A基因中的杂合R92Q变异，并且具有与迟发性TRAPS一致的临床特征，包括肌痛、关节痛、头痛、疲劳和皮疹。这些患者中的大多数在多发性硬化症免疫调节治疗期间经历了严重的副作用。研究结果表明，TNFRSF1A 基因的变异可能在 MS 中发挥修饰作用。Kumpfel et al.（2008）的结论是，对于同时存在MS和TRAPS特征的患者，在治疗过程中应仔细观察。
Gregory 等人（2012）研究了 TNFRSF1A 基因中的一个 SNP，通过全基因组关联研究（GWAS）发现该 SNP 与 MS 相关，但与其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（180300）、牛皮癣（参见 177900）或克罗恩病（266600）。通过结合千人基因组计划数据分析多发性硬化症 GWAS 数据，Gregory 等人（2012）提供了遗传证据，强烈表明 rs1800693 是 TNFRSF1A 区域的致病变异。Gregory 等人（2012）通过功能研究进一步证实了这一点，表明 MS 风险等位基因指导一种新型可溶形式 TNFR1 的表达，该 TNFR1 可以阻断 TNF。重要的是，TNF 阻断药物可以促进 MS 的发作或恶化，但已证明它们在治疗与 rs1800693 无关的自身免疫性疾病方面非常有效。这表明这些药物的临床经验与 rs1800693 的疾病关联相似，并且 MS 相关的 TNRF1 变体模仿了 TNF 阻断药物的作用。
▼ 动物模型
为了研究TNFR1在TNF的有益和有害活性中的作用，Rothe等人（1993）通过基因靶向产生了TNFR1缺陷的小鼠。他们发现，Tnfr1 等位基因被破坏的纯合小鼠在用 D-半乳糖胺致敏后能够抵抗低剂量脂多糖的致死作用，但对高剂量脂多糖仍然敏感。纯合突变小鼠对兼性细胞内细菌单核细胞增生李斯特菌感染的敏感性增加，表明 TNF 在非特异性免疫中的重要作用。
Flynn et al.（1995）发现，缺乏Tnf受体p55基因并静脉感染结核分枝杆菌的小鼠表现出存活率显着下降、细菌载量增加、坏死增加、活性氮中间体产生延迟和Inos（NOS2A；NOS2A; 163730）表达，并且与野生型小鼠相比，接种 BCG 后保护作用降低。基于这些结果和使用单克隆抗体中和小鼠 Tnf 的研究，Flynn 等人（1995）得出结论，Tnf 和 Tnf 受体 p55 对于预防小鼠结核感染是必要的（如果不是唯一的）。
Bruce et al.（1996）使用靶向基因破坏来产生缺乏p55或p75 TNF受体的小鼠；同时缺乏 p55 和 p75 的小鼠是由单一缺陷小鼠杂交产生的。TNFR缺陷（TNFR-KO）小鼠在未受到攻击的条件下没有表现出明显的表型。Bruce等人（1996）报道，在TNFR-KO小鼠中局灶性脑缺血和癫痫发作引起的神经元损伤加剧，表明TNF具有神经保护功能。他们的研究表明，TNF 通过刺激抗氧化途径来保护神经元。TNFR-KO 小鼠中损伤诱导的小胶质细胞激活受到抑制。他们得出的结论是，针对 TNF 信号通路的药物可能有助于治疗中风或创伤性脑损伤。
Qian等（2000）研究了局部可溶性TNFR1对小鼠原位角膜移植物存活率和角膜移植后眼部趋化因子基因表达的影响。可溶性TNFR1局部治疗促进了同种异体角膜移植的接受，并抑制了与角膜移植排斥相关的2种趋化因子的基因表达：RANTES（187011）和巨噬细胞炎症蛋白1-β（182284）。作者得出的结论是，局部抗细胞因子治疗是减少角膜同种异体移植排斥的可行方法，而无需诉诸使用潜在有毒的免疫抑制药物。
张等人（2004）发现Rela（164014）缺陷小鼠的皮肤表现出过度增殖，而Tnfr1-Rela双敲除小鼠的皮肤则出现了逆转。他们的结论是RELA拮抗表皮中TNFR1-JNK（601158）的增殖信号。
Vielhauer等人（2005）在Tnfr1和Tnfr2缺陷小鼠中研究了免疫复合物介导的肾小球肾炎。Tnfr1 缺陷小鼠的蛋白尿和肾脏病理学最初较轻，但在后来的时间点与野生型对照相似，肾 T 细胞积累过多，T 细胞凋亡减少。相比之下，尽管免疫系统反应完整，但 Tnfr2 缺陷小鼠在所有时间点都完全免受肾小球肾炎的侵害。内在肾细胞（而非白细胞）上的 Tnfr2 表达对于肾小球肾炎和肾小球补体沉积至关重要。Vielhauer et al.（2005）得出结论，TNF的促炎和免疫抑制特性在其受体水平上是分离的，TNFR1促进全身免疫反应和肾T细胞死亡，而内在肾细胞TNFR2在补体依赖性组织中发挥关键作用受伤。
Wheeler等（2006）发现实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠中枢神经系统中分泌Ifng（147570）的T细胞数量比野生型小鼠多，且EAE症状较轻且起病较晚。Tnfr1 -/- 小鼠抗原呈递细胞（APCs）表达较高的 Il12p40（IL12B；161561）高于野生型小鼠。体外，Tnfr1 -/- APCs 诱导 Ifng 表达增加，但不诱导 Il17（IL17A; 603149），当与引发的 T 细胞一起培养时，与野生型 APC 相比。Wheeler等人（2006）得出结论，尽管Ifng水平增加，但缺乏Tnfr1的小鼠的EAE却减弱，这表明Ifng水平不一定与EAE严重程度相关。
由于他们的关联研究表明TNFR1在衰老依赖性动脉粥样硬化中发挥作用（108725），Zhang等人（2010）将来自18个月和2个月大的野生型和Tnfr1-/-小鼠的颈动脉移植到同源载脂蛋白E（APOE）中; 107741）-缺陷（Apoe-/-）小鼠并在术后1至7周收获移植物。老化的野生型动脉加速动脉粥样硬化，与TNFR1表达增强、巨噬细胞募集增强、平滑肌细胞增殖和胶原含量减少、细胞凋亡增加和斑块出血相关。相比之下，衰老的Tnfr1-/-动脉发生动脉粥样硬化，这与年轻的Tnfr1-/-动脉中的动脉粥样硬化没有区别，并且显着低于在衰老的野生型动脉中观察到的情况。作者得出结论，TNFR1 多态性与人类衰老相关 CAD 相关，而 TNFR1 则导致小鼠衰老依赖性动脉粥样硬化。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS33TYR
在 Williamson 等人（1982）报告的 13 名患有家族性冬眠热的爱尔兰/苏格兰原型家庭成员（142680）中，McDermott 等人（1999）证明了 TNFRSF1A 基因中的 G 到 A 的转变，导致在残基 33 处用酪氨酸替换半胱氨酸。在该家族的 1 个分支中，据报道有周期性发烧的 3 名个体不具有这种替换，但他们也不具有所有其他受影响成员中存在的微卫星单倍型，并且诊断医生没有目睹这三人中任何人的袭击。
.0002 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、THR50MET
在家族性冬眠热（142680）连锁研究（McDermott et al., 1998）的爱尔兰家庭的 8 个受影响成员中的 8 个中，McDermott et al.（1999）发现了 TNFRSF1A 基因的突变，导致蛋氨酸被取代残基 50 处的苏氨酸。该家族的另外两名症状较轻的成员也被证明具有这种突变。法裔加拿大家庭的 1 名可用成员也有相同的突变。
.0003 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS30ARG
McDermott et al.（1999）在一个患有周期性发热的爱尔兰裔美国家庭的2名受影响成员中（142680）发现TNFRSF1A基因发生突变，导致第30位残基（相对于信号肽裂解位点）精氨酸取代半胱氨酸）。
.0004 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS52PHE
在患有周期性发热的爱尔兰/英国/德国家庭的 3 名受影响成员（142680）中，McDermott 等人（1999）在 TNFRSF1A 基因中发现了 G 到 T 的颠换，导致 52 号残基上的苯丙氨酸取代了半胱氨酸。 。
.0005 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS88ARG
Mulley等人（1998）研究的苏格兰血统澳大利亚周期性发热家族的所有7个成员（142680）中，McDermott等人（1999）发现了第349位核苷酸的突变，导致精氨酸取代了半胱氨酸在残基88处。
.0006 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS88TYR
Karenko等人（1992）研究的芬兰周期性发热家庭的所有4名受影响成员（142680）中，McDermott等人（1999）证明在核苷酸350处有G到A的转变，导致酪氨酸的取代对于残基 88 处的半胱氨酸。
.0007 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、ARG92PRO
Aganna等人（2001）在荷兰一个患有周期性发热的2代家庭中（142680）证明TNFRSF1A基因的外显子4发生G-C颠换，导致第92位残基上的脯氨酸取代精氨酸（R92P） ）。该突变存在于受影响的父亲和他的所有 4 个孩子（受影响的儿子、一个轻度受影响的儿子和 2 个未受影响的孩子）中，但在来自未受影响的荷兰个体的 120 个对照染色体中未发现。所有儿童（包括未受影响的儿童）中，TNFRSF1A 的可溶性血浆水平较低，与突变有关。作者提出了一种可能性，即低水平的可溶性 TNFRSF1A 与特定的环境损伤相结合可能是产生成熟表型所必需的。
.0008 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS30SER
Dode等（2000）在法国周期性发热家系（142680）中观察到cys30-to-ser（C30S）突变；Aksentijevich et al.（2001）在一个爱尔兰裔美国人家庭中发现了相同的突变，该家庭有 3 名受影响的成员。同一密码子中的cys30-to-arg突变（191190.0003）先前已有报道。
.0009 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS33GLY
Aksentijevich et al.（2001）在来自波多黎各的一对患有周期性发烧的父女（142680）中发现了cys33到gly的突变。他们自出生以来就有反复发烧、腹痛和关节痛的病史，并接受皮质类固醇治疗多年。父亲患有进行性肝淀粉样变性，最终需要进行肝移植。同一密码子中的cys33-to-tyr突变（191190.0001）先前已有报道。
.0010 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、3-BP DEL、NT211
Aganna等人（2003）在一个患有周期性发烧的北爱尔兰3代家庭（142680）中发现TNFRSF1A基因外显子211核苷酸处有3-bp缺失。该突变与 3 个家庭成员的 AA 淀粉样变性有关。作者表示，这是在这种疾病中发现的第一个氨基酸缺失。
.0011 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS70SER
Aganna等人（2003）在一个患有周期性发热的日本2代家庭（142680）中发现TNFRSF1A基因的外显子3中存在295T-A颠换，导致cys70到ser（C70S）的取代。作者表示，这是远东患者首次报告与 TNF 受体相关的周期性发烧。
.0012 周期性发烧，家族性，常染色体显性遗传
TNFRSF1A、CYS55ALA
在一名周期性发热综合征患者（142680）中，Wildemann等人（2007）在TNFRSF1A基因的外显子2中发现了杂合的cys55-to-ala（C55A）取代。该患者自童年起就经历过反复发作的发烧、肌痛和疼痛的游走性皮疹。38 岁时，他因 T 细胞为主的炎症浸润而出现脑干和小脑症状，但没有脱髓鞘的证据。研究结果与 TRAPS 中中枢神经系统的参与一致。TNF-α拮抗剂治疗导致临床显着改善，并伴有轻微残留症状。
.0013 多发性硬化症，易感性，5
TNFRSF1A、IVS6、AG（rs1800693）
Gregory et al.（2012）研究了单核苷酸多态性（SNP）rs1800693对与TNFRSF1A区域相关的多发性硬化症易感性的贡献（MS5；614810）。SNP rs1800693 靠近 TNFRSF1A 外显子 6/内含子 6 边界，G 风险等位基因导致在小基因剪接测定中跳过外显子 6。在原代人类免疫细胞中，风险等位基因的存在与缺乏外显子 6 的转录物表达增加相关。TNFR1 外显子 6 跳跃导致移码和过早终止密码子，从而翻译成仅包含氨基末端 183 个氨基酸的蛋白质TNFR1 后跟一个新的 45 个氨基酸序列，经串联质谱法证实。这种突变蛋白 δ-6-TNFR1 缺乏所选蛋白第四个富含半胱氨酸结构域的胞外羧基末端部分、跨膜结构域和对于适当的亚细胞定位至关重要的胞内区域。突变蛋白表现出比正常定位于高尔基体更分散的细胞内分布。Gregory et al.（2012）发现δ-6-TNFR1表达时没有显着的自发NF-kappa-B（见164011）信号传导或TNFR1介导的细胞凋亡。然而，突变蛋白可能通过在内质网中积累并引起应激反应而保留一些细胞内活性。Gregory et al.（2012）得出的结论是，综合遗传和功能分析强烈表明 rs1800693 是 MS 相关 TNFRSF1A 区域中的致病 SNP。由于δ-6-TNFR1蛋白是可溶的并且能够拮抗TNF，Gregory等人（2012）得出结论，他们的证据与报道的抗TNF治疗后MS恶化是一致的。
