小头骨发育不良原始侏儒症，II 型；MOPD2

MOPD II
骨发育不良性原始侏儒症，II 型

小头骨发育不良型原始侏儒症 II 型（MOPD2）是由染色体 21q22 上编码中心周蛋白的 PCNT 基因（605925）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

小头骨发育不良型原始侏儒症 II 型的特征是宫内生长迟缓、严重比例身材矮小和小头畸形。它与 Seckel 综合征（见 210600）的区别在于更严重的生长迟缓、放射学异常以及缺乏或轻度智力低下（Willems 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

Majewski等人（1982）在3名无血缘关系的儿童中描述了一种宫内和产后侏儒症，伴有小头畸形和面部特征类似于塞克尔综合征（见210600），但骨骼异常：第一年前臂和腿部不成比例的短缩生命周期、短中指、短掌骨 I、至少股骨远端干骺端呈 V 形喇叭形、股骨远端骨骺呈三角形、骨盆高而窄、股骨近端骨骺溶解和髋内翻。他们指出 Brizard 等人（1973）和 Anoussakis 等人（1974）报道的看似相同的案例。5例均为散发病例。Majewski（1982）认为这可能与Taybi-Linder综合征（MOPD1；210710）。Willems 等人（1987）报告了他们认为是近亲父母子女中的第六例病例。Verloes 等人（1987）的研究结果可能澄清了遗传学，他们观察了受影响的男性和女性同胞，即第一代表亲父母的后代。Verloes 等人（1987）报道的受影响同胞之一是一对双胞胎。由于双胞胎中的另一个没有受到影响，双胞胎的照片戏剧性地证明了这种异常情况。

Sugio等（1993）报道了一个案例。母亲身材矮小，头小，前臂和腿不成比例地短，因此Sugio等人（1993）提出显性遗传。母亲似乎同样有可能是一个明显的杂合子。

Al Gazali 等人（1995）报道了一名俾路支裔女孩患有该综合征的典型病例。该家族复杂的血亲关系证实了该疾病的常染色体隐性遗传。

在 2 个患有小头畸形、身材矮小和全身小牙畸形的非裔美国兄弟的案例中，提到了这种疾病的可能性（Lin 等，1995）。这张脸并不是典型的塞克尔综合症。骨骼的放射学特征很轻微，但生长严重延迟。

Masuno等人（1995）描述了一名22个月大的日本女孩，患有小头畸形、突出的鼻子、产前和产后侏儒症、眼压升高、腿中段缩短、短指、掌骨基部多发假骨骺、髋关节外翻、宽骨盆伴髂骨张开、骨骺成熟不协调以及颅缝明显。该女孩与患有骨发育不良性原始侏儒症 II 的儿童相似，尽管她没有前臂中段缩短、干骺端张开或典型的骨盆狭窄。Masuno et al.（1995）不能排除该病例代表骨发育不良性原始侏儒症的新变种的可能性。

Halder等人（1998）描述了一名患有II型骨发育不良性原始侏儒症的7岁男孩，智力正常，但脑部MRI显示髓鞘形成延迟。

Majewski 和 Goecke（1998）报告了 3 个新的 MOPD II 病例，并回顾了 14 个已发表的病例。所有儿童均存在明显的宫内和产后生长障碍、不成比例的小头畸形和智力低下。由于四肢短小，他们身材矮小，不成比例。特征性骨骼异常包括髋臼角扁平的小髂骨翼、髋内翻、V形股骨远端干骺端和三角形股骨远端骨骺，以及掌骨假骨骺、短第一掌骨和短中指骨V。其中一个病例出现双侧骨骺溶解。 Majewski和Goecke（1998）评论说，Sugio等人（1993）的病例可能代表了另一种类型的宫内生长迟缓，因为母亲和孩子都不像MOPD II和MOPD II那么小。母亲智力正常。

Fukuzawa 等（2002）报道了一名具有典型 MOPD II 临床和放射学特征的日本女孩的尸检结果。表现包括严重的宫内和产后生长障碍、小头畸形、独特的面部外观、小肢畸形、短指骨、髋关节和股骨远端V形干骺端。除了小大脑半球外，没有发现神经病理学异常。软骨组织学显示生长板变薄、软骨细胞膨胀、细胞结构减少、缺乏带状和柱状结构以及初级小梁形成不良。这些发现表明软骨细胞形成和分化受损是 MOPD II 的主要发病机制。

Fukuzawa等（2002）将Seckel综合征的病理学与MOPD I型（210710）、II型和III型（210730）的病理学进行了比较。

Hall等人（2004）根据58名受影响个体（27名来自文献，31名以前未报道的病例）回顾了MOPD II的临床特征。MOPD II的显着特征是严重的宫内生长迟缓（IUGR）和严重的产后生长迟缓；出生时头部大小相对比例，随后发展为真正的不成比例的小头畸形；由于四肢远端和中段缩短而导致身材矮小进行性比例失调；进行性骨发育不良，伴有四肢干骺端变化；骨骺延迟; 进行性关节松动，偶尔出现膝盖、桡骨头和臀部脱位或半脱位；不寻常的面部特征，包括突出的鼻子、婴儿期和幼儿期显得突出的眼睛、比例匀称、轻度发育不良、通常缺少小叶的耳朵；尖锐的声音；牙列异常小，且经常发育不良或缺失；性格开朗、外向、善于交际；和常染色体隐性遗传。随着时间的推移，远视、脊柱侧凸、异常色素沉着和躯干肥胖往往会出现。有些人似乎更容易受到感染。即使在同一家庭内，受影响的个体之间也存在差异。提供了有用的临床照片。

Piane等（2009）报道了一名3岁意大利男孩，产前出现比例性侏儒症，产后严重小头畸形，额头高发际线后退，头皮头发稀疏，鹰嘴鼻，轻度下颌后缩，肌张力减退，经诊断出生时患有塞克尔综合征。3岁时，他因大脑正中动脉狭窄而出现右臂麻痹。X线检查显示髂翼高位，坐骨和耻骨狭窄，长骨过度管状，股骨远端干骺端呈δ形并明显增宽，中指短，骨龄延迟。考虑到出生时头部大小的比例、随后的生长迟缓、脑血管异常以及骨骼发育不良的证据，诊断从 Seckel 改为 MOPD II。

Weiss 等人（2020）报道了 2 名无关男性患有 MOPD II。患者 1 患有严重的产前小头畸形和生长迟缓。出生时，他有对称的小身材和畸形特征，包括突出的鼻子、长鼻小柱和小下巴。14 个月大时，他出现运动发育迟缓且体型较小。2 岁时的脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟和蝶枕缝增宽。32个月大时，他出现右额中风和左侧偏瘫，血管造影显示3个大脑中小动脉瘤。40 个月大时，他出现皮肤色素减退和牙齿畸形。发育评估发现言语和精细运动发育迟缓。患者2有严重宫内生长迟缓病史。他的出生体重比平均值低 5 个标准差。3岁时的骨骼检查显示骨龄延迟。他患有整体发育迟缓和智力发育轻度受损。8 岁时的脑部 MRI 显示脑回肥大。16岁时，他声音高亢，性格随和，患有严重的小头畸形、喙鼻、长鼻小柱、小下颌、锋利半透明的牙齿和短指。他的躯干上也有色素沉着不足的区域。

临床变异性

Kantaputra（2002）在泰国的一对兄妹中描述了一种综合征，即原始身材矮小、严重的小牙、乳白色牙齿和无根磨牙、牙槽骨严重发育不良、蝶鞍大、锁骨细长且笔直且肩胛骨发育不全。面部特征包括大鼻子、突出的鼻梁和小耳廓。有些区域的色素沉着不足和过度不符合布拉什科线，而且头皮头发干燥而稀疏。智力和听力正常。两名同胞的胸部和骨盆均狭窄，肘部伸展度降低，脚趾远端联合指骨和手指短中指。手和手腕的放射学特征包括通常随着年龄的增长而消失的象牙色和锥形骨骺以及有角的舟状骨和梯形骨。

Kantaputra等人（2004）报告了2名泰国儿童，男性和女性的第三代堂兄弟姐妹，与Kantaputra（2002）报告的兄妹有相同的综合症。小头型骨发育不良性原始侏儒症的特征包括宫内生长迟缓（IUGR）、小头畸形、鼻梁突出、耳廓小、身材矮小、骨骺呈圆锥形和象牙色、骨龄延迟、长骨细长、骨盆异常。指向一种独特综合征的其他特征被作者称为“伴有牙齿异常的 MOPD”，包括严重的小牙、畸形牙齿、单根或无根牙齿、严重牙槽骨发育不全、牛奶咖啡斑、黑棘皮症，以及色素沉着不足和色素沉着过度的皮肤区域。

Hall（2005）认为Kantaputra（2002）和Kantaputra et al.（2004）报道的患者具有独特的实体，具有牙齿异常的MOPD，具有典型的MOPD II。Kantaputra 和 Tanpaiboon（2005）回应说，虽然这些疾病可能是等位基因的，但这些患者的小牙“严重程度超出了 MOPD II 型的范围”。

Kantaputra 等人（2011）对先前由 Kantaputra（2002）和 Kantaputra 等人（2004）报道的 2 个患有 MOPD 和牙齿异常的泰国无亲属关系家庭进行了随访。兄妹于 2002 年报告，现年分别为 26 岁和 24 ，除了 MOPD II 相关特征外，身体健康。哥哥失去了所有恒牙，而妹妹则剩下 5 颗恒牙，其中 1 颗右下颌前磨牙未萌出，而且两个兄弟姐妹的牙槽骨都严重发育不全。2004 年报道的表兄弟姐妹分别在 12 岁和 10 岁时进行的重新评估显示，乳牙大小正常，但恒牙非常小，近中远侧尺寸为 2 毫米至 2.5 毫米。作者评论说，这些牙齿“可能是迄今为止报道过的最小的”。然而，所有第一恒磨牙的大小均正常，但无牙根。堂弟11岁时不明原因死亡；该女孩在其他方面都很健康。所有 4 名患者的皮肤色素沉着不足或过度、干燥，并且随着年龄的增长显得颜色更深；手掌和脚底有多处折痕。在分子分析显示两个家族受影响个体的 PCNT 基因发生突变后（参见分子遗传学），Kantaputra 等人（2011）得出结论，这些患者存在严重的小牙和牙槽骨发育不全，这似乎表明了一种独特的综合征，相反，代表 MOPD II 表型的变异性。

▼ 其他特点

Nishimura等人（2003）描述了一名患有MOPD II和咖啡斑的4岁男孩，出现左侧偏瘫和癫痫发作，MRI检查发现患有烟雾病（见607151），并伴有右侧梗塞大脑半球。17q11.2 NF1基因（613113）的FISH分析未显示任何缺失，男孩没有神经纤维瘤或Lisch结节。Young et al.（2004）报道了第二例患有 MOPD II、咖啡斑和烟雾病的患者。她在 2.5 岁时开始出现虚弱和癫痫发作；脑血管造影显示典型的“烟雾病”血管，MRI 显示多个区域的脑梗塞。标准核型分析、特异性姐妹染色单体交换和双环氧染色体断裂分析以及线粒体突变检测均正常。Young 等人（2004）建议烟雾病关联列表应扩展至包括 MOPD II 与多个牛奶咖啡斑的不寻常组合。

Hall 等人（2004）在对 58 名 MOPD II 患者进行的回顾中指出，11 名（19%）受影响的患者出现了中枢神经系统动脉扩张，被描述为动脉瘤和烟雾病。由于破裂、中枢神经系统出血和中风，这些血管变化即使在早年也可能危及生命。

Brancati等（2005）报道了一名患有MOPD II的2岁男孩，出现左侧偏瘫，CT扫描发现右侧大脑前部缺血性病变和脑血管异常，与烟雾病相符。作者回顾了已发表的被诊断为 Seckel 综合征或 MOPD II 的脑血管异常患者，他们得出的结论是，此类异常优先与 MOPD II 相关，影响了 63 名已发表的 MOPD II 患者中的 15 名（23.8%）。Hall（2006）评论了Brancati et al.（2005）的报告，认为除了血管形成异常之外，受影响个体的血管可能还存在过早老化过程。

Bober等（2010）报道，MOPD II登记的25名患者中有13名（52%）存在脑神经血管异常。13 人中有 8 人是男性，表明男性占主导地位。详细报告了四名患者。一名患者是一名 3 岁男孩，在一系列脑成像研究中显示烟雾病进行性恶化。他没有症状，但额叶有缺血性病变，并成功接受了脑硬动脉连接术（EDAS）治疗。第二位患者 16 岁时因动脉瘤破裂出现严重头痛和喷射性呕吐；他被发现患有伴随烟雾病的血管病，并接受了动脉瘤夹闭和 EDAS 治疗。尽管他康复得很好，但他的认知发展受到了轻度损害。受影响最严重的患者在 13 岁时发现患有烟雾病，其次是 EDAS。然而，在他十几岁的时候，他出现了与左冠状动脉前降支钙化和发育不全相关的胸痛，以及动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血。他十几岁的时候发生了一次急性冠状动脉事件，需要进行血管成形术和支架置入术。最后一位患者在 11 岁时就有了烟雾病的证据。14 岁时，他出现认知和行为下降，重复成像显示烟雾病进展，导致接受 EDAS 治疗。Bober等人（2010）注意到脑血管变化从狭窄到闭塞的进展的一般模式，主要影响Willis环，可能是由受影响动脉中的平滑肌增殖引起的。Bober 等人（2010）强调需要对 MOPD II 患者每 12 至 18 个月进行一次标准化筛查计划。

▼ 测绘

Rauch 等人（2008）对 3 个 MOPD II 近亲家族进行了纯合性作图。使用多态性短串联重复标记的全基因组连锁分析揭示了染色体 21q22.3 上与前 2 个家族的单一疾病位点。当包含第三个家族时，标记 D21S1446 的连锁 Lod 得分为 3.7。

▼ 分子遗传学

Rauch et al.（2008）确定PCNT基因中的双等位基因功能丧失突变导致MOPD II。他们在 25 名 MOPD II 患者的 PCNT 基因中发现了 29 种不同的突变（参见例如 605925.0004-605925.0008）。共有12个终止突变和17个移码突变，所有患者均为纯合子或复合杂合子，符合常染色体隐性遗传。Rauch 等人（2008）发现，一名患者的两个杂合子父母均表现出淋巴细胞中蛋白质水平降低，并推测这可能解释了他们发现杂合子 MOPD II 父母的平均身高显着降低的原因。

Willems等人（2008）指出，在28名患者中发现了PCNT基因突变，其中包括Rauch等人（2008）报道的25名MOPD II患者和Griffith等人报道的3名诊断为Seckel综合征的患者。 2008）。他们对 21 名患者进行了 PCNT 直接测序，并在 16 名诊断为 Seckel 综合征的患者中的 4 名以及所有 5 名诊断为 MOPD II 的患者中鉴定出了 9 种不同的突变。对 4 名 PCNT 突变的塞克尔综合征患者的临床分析表明，所有患者均出现轻微的骨骼变化和严重的生长迟缓，更提示 MOPD II。Willems et al.（2008）的结论是，尽管临床严重程度各异，MOPD II 是一种由于中心周蛋白功能丧失而导致的遗传同质性疾病。因此，Griffith等（2008）报道的PCNT基因突变（605925.0001-605925.0003）的患者可以考虑患有MOPD II。Willems等人（2010）在他们的完整报告中对更多患者进行了研究，鉴定出PCNT基因总共有13种不同的突变，其中包括另一名被诊断为Seckel综合征的患者中的一种突变（605925.0009）；该患者还存在轻微的骨骼变化和符合 MOPD II 诊断的临床特征。

Kantaputra（2002）和 Kantaputra 等人（2004）最初报道了来自 2 个不相关的泰国家系的 4 名具有 MOPD II 特征以及极度小牙和牙槽骨发育不全特征的患者，Kantaputra 等人（2011）分析了 PCNT 基因并鉴定出兄弟姐妹中 2 个突变（605925.0004 和 605925.0010）的复合杂合性，以及堂兄弟姐妹中的无义突变（605925.0011）的纯合性。尽管这些患者的表型最初被指定为一种新综合征，但 Kantaputra 等人（2011）指出，这些患者代表了 MOPD II 的表型变异。

Weiss等人（2020）在来自以色列德鲁兹人群的2名无亲属关系的MOPD II患者中鉴定出PCNT基因剪接位点突变（605925.0013）的纯合性。第一个突变是通过全外显子组测序鉴定的，第二个突变是通过 PCNT 基因的直接测序鉴定的。Weiss 等人（2020）鉴定了 2 名患者和无关携带者共有的单倍型，该单倍型位于染色体 21q22.3 亚端粒区 450 kb 处。其他研究表明该突变是创始人突变。

▼ 历史

Hall等人（2004）描述了医学文献中MOPD II临床描述的历史，并回顾了从Lucia Zarate开始的历史病例，Lucia Zarate于1864年出生于墨西哥，出生时长7英寸，出生时高20英寸。 12岁。她在巴纳姆和贝利马戏团工作多年，是该马戏团的主要景点之一。据描述，她性格开朗、健谈，深受马戏团的喜爱。据报道，她在一场暴风雪中丧生，享年26，当时她乘坐的马戏团火车试图穿越落基山脉，结果被困在雪中。

Karasik等人（1992）提出MOPD2基因座可能位于染色体1上。他们描述了一名中度智力迟缓的11岁女孩，她似乎患有这种疾病，并表现出1q21-q24的缺失。