骨硬化干骺端发育不良；OSMD

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明骨硬化性干骺端发育不良（OSMD）是由染色体15q26上的LRRK1基因（610986）纯合突变引起的。

▼ 说明

骨硬化性干骺端发育不良（OSMD）是一种罕见疾病，其特征为独特的放射学改变，包括主要位于长骨干骺端的骨硬化。长骨的骨干是骨质减少的。实验室异常包括一些（但不是全部）患者的碱性磷酸酶水平升高。尿吡啶啉和脱氧吡啶啉水平升高（破骨细胞活性的标志物）也有报道（Nishimura 和 Kozlowski，1993；卡萨普卡拉等人，2013；郭等，2017）。

据描述，OSMD 患者还表现出肌张力低下、发育迟缓、癫痫发作和迟发性痉挛性截瘫；然而，由 LRRK1 基因突变引起的 OSMD 似乎并不包括这些神经系统特征（Nishimura 和 Kozlowski，1993；卡萨普卡拉等人，2013；郭等，2017）。

Howaldt 等人（2020）回顾了已发表的 LRRK1 相关 OSMD 报告，并指出患者通常在多个骨骼部位（主要是干骺端和椎体）出现复发性病理性骨折和骨硬化。已观察到不同程度的肋骨和颅骨骨质硬化以及股骨的锥形瓶畸形。

▼ 临床特征

Iida et al.（2016）研究了一名 2 岁男孩（P1），其父母为摩洛哥近亲，患有 OSMD 和 LRRK1 基因突变。射线照相分析显示椎骨终板、肋端和髂骨边缘硬化。长管状骨和短管状骨的干骺端也可见宽阔的硬化带。股骨近端、桡骨远端和尺骨干骺端建模不足明显。没有出现畸形特征，四肢也没有异常。患者发育迟缓、精神运动发育迟缓、身材矮小、肌张力低下，并同时诊断为杜氏肌营养不良症（DMD；310200）。

Guo等人（2017）报道了一对患有OSMD且LRRK1基因突变的印度兄妹。先证者是一名 14 岁男孩，1 岁时就发现骨骼异常，2 岁后出现 8 处骨折。12 岁时检查显示轻度面部畸形、持续性乳牙列拥挤、牙齿不规则和牙釉质发育不全，以及轻度关节松弛和双侧扁平足。他的手指双侧肿胀，食指指尖变短。骨骼检查显示脊柱骨硬化，椎体呈“rugger-jersey”状，骨盆边缘硬化，长管状骨和短管状骨干骺端硬化，模型欠成形。食指和右手中指均出现肢端骨质溶解，掌骨、跖骨和指骨出现严重程度不同的骨质硬化。病变表现出明显的不对称性，尤其是股骨下端和跖骨。他的姐姐有反复骨折的病史，外科医生告诉她，她的骨头无法轻松钻孔，而且髓管异常狭窄。25岁时检查显示关节松弛、指尖肿胀，但没有面部畸形。X线照片显示椎体终板有不同程度的硬化，髂骨翼有轻度边缘硬化，股骨近端重塑良好，皮质致密，桡骨、尺骨、掌骨和指骨模型塑造不足。作者指出，她的骨骼病变比先证者观察到的要轻。将同胞的表型与 Iida 等人（2016）报道的 LRRK1 相关 OSMD 摩洛哥男孩的表型进行比较，其中包括发育迟缓、肌张力低下和发育迟缓，作者认为这些结果是由于以下并发症引起的：摩洛哥患者杜氏肌营养不良症。

Miryounesi 等人（2020）描述了一名患有 OSMD 和 LRRK1 基因突变的 14 岁伊朗女孩。先证者是表亲父母所生，出现骨痛和步态异常。她身材严重矮小，行走困难，10 岁时腿部骨折。MRI显示多发性硬化病变，包括股骨和脊柱的骨硬化病变，伴有骨髓水肿、锥形瓶畸形和松散区的骨干皮质增厚，以及“三明治”椎骨。全身扫描显示多灶性放射性示踪剂活性异常增加，表明多灶性活动性骨病理。还观察到远端桡骨和尺骨骨骺线处的密度增加。患者没有表现出肌张力低下或精神运动性发育迟缓。

Howaldt et al.（2020）报道了一名 34 岁保加利亚男性患有 OSMD 和 LRRK1 基因突变。患者在 23 岁时出现颌骨坏死，并在 32 至 34 岁时进展为崩解并形成隔离物。其他特征包括身材矮小和脊柱后侧凸，放射线检查显示骨质硬化夹层椎骨伴有终板畸形和轻度扁平。他曾在 25 岁和 31 岁时两次经历过轻微创伤后的右股骨近端骨折以及骨盆骨折。在 X 光检查中，他的股骨显示出模型缺陷，干骺端增宽，左侧皮质增厚；右侧股骨骨干皮质变薄，这是由于该侧骨折史导致卸荷所致。骨活检显示小梁骨量呈骨石化样增加，整个标本中都有矿化软骨残留。有几个扁平的多核破骨细胞，没有可见的吸收陷窝，表明吸收活性受损。骨组织形态测量显示，与年龄匹配的对照组相比，骨量增加，类骨质水平略有升高，每个骨表面的破骨细胞表面明显更高。作者指出，组织学和组织形态计量学分析与富含破骨细胞的石骨症一致。先证者没有出现发育迟缓，智力处于正常范围。

▼ 异质性

Nishimura 和 Kozlowski（1993）报道了一位日本姐妹和兄弟，年龄分别为 11 个月和 15 ，患有智力低下、张力减退和独特的放射学变化，包括主要影响长骨干骺端的外周骨硬化。其他骨骼（肋骨末端和锁骨、髂嵴、髋臼、坐骨耻骨联合软骨和椎骨）受到的影响程度较轻。管状骨的骨干骨质减少。圆骨、短管状骨和头骨都幸免于难。两名患者均观察到血清碱性磷酸酶水平升高。哥哥的身高低于第三百分位，但妹妹的身高在正常范围内。弟弟在童年时患有癫痫症，经抗惊厥药物控制得很好。15岁时，他被发现患有痉挛性截瘫。

Mennel 和 John（2003）报道了一名 23 个月大的男性，其表现为发育迟缓、肌张力低下和复杂的癫痫发作。射线照相评估显示，上肢和下肢长骨干骺端有厚厚的不规则横向硬化带，这些骨干的皮质变薄。还观察到前肋骨、髂嵴、距骨和跟骨的硬化。头骨和脊柱未受影响。由于影像学变化，该婴儿最初被怀疑患有铅中毒，但干骺端硬化带、骨骺硬化边缘区域和近端胫骨外生骨疣的厚且不规则的外观将这种情况与铅中毒区分开来。与 Nishimura 和 Kozlowski（1993）报道的患者相反，他们的患者血清碱性磷酸酶在正常范围内；然而，天冬氨酸转氨酶（AST）和肌酸磷酸激酶（CPK）水平略有升高，尿吡啶啉和脱氧吡啶啉（骨吸收指标）显着升高。8个月时MRI正常。家族史无异常，父母无血缘关系。

Kasapkara等（2013）报道了一名12个月大的男性，患有肌张力低下、发育迟缓、上下肢长骨干骺端骨质硬化，伴有骨质疏松。在手和脚的短管状骨中也检测到干骺端骨硬化。肋骨前端和后端以及肩胛骨、髂骨、耻骨和坐骨也可见到硬化带。头骨没有受到影响。身高在正常范围内。 AST 和 CPK 水平以及尿吡啶啉和脱氧吡啶啉均升高。脑部 MRI 显示良性外部脑积水。家族史无异常，父母无血缘关系。

▼ 遗传

郭等人（2017）研究的OSMD家族遗传模式符合常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Iida等人（2016）对一名患有OSMD的2岁摩洛哥男孩进行了全外显子组测序，并鉴定了LRRK1基因（610986.0001）中7-bp缺失的纯合性。桑格测序证实了这种突变，该突变与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库中没有发现。Nishimura 和 Kozlowski（1993）之前报道的一名日本 OSMD 男孩的外显子组序列数据检查（P2）没有发现任何可能致病的变异，而对第三名 OSMD 患者的 LRRK1 进行 Sanger 测序（P3））没有表现出任何突变。

通过对一名患有 OSMD 的 14 岁印度男孩进行全外显子组测序，Guo 等人（2017）鉴定出 LRRK1 基因（610986.0002）中 1 bp 插入的纯合性。使用全外显子组数据的纯合性作图显示 LRRK1 位于患者基因组中 1.8 Mb 纯合片段内，并且在数据集中未检测到已知骨石症相关基因的突变。桑格测序证实了先证者及其受影响的 25 岁妹妹存在纯合突变。

Miryounesi et al.（2020）通过对一名患有 OSMD 的 14 岁伊朗女孩进行全外显子组测序，鉴定出一个无义突变（E929X；E929X；610986.0003）在LRRK1基因中。桑格测序证实了这种突变，并证明了她未受影响的表亲父母的杂合性。

Howaldt et al.（2020）对一名患有 OSMD 的 34 岁保加利亚男性进行了 LRRK1 基因的 Sanger 测序，该男性的石骨病相关基因 CLCN7（602727）和 TCIRG1（604592）突变呈阴性，并进行了 LRRK1 基因的 Sanger 测序并鉴定出纯合性。剪接突变（610986.0004）。他未受影响的父母的突变是杂合的，公共变异数据库中没有发现这种突变。

▼ 动物模型

Xing et al.（2013）发现Lrrk1缺失小鼠出现严重的骨硬化症，皮质内和小梁区域骨吸收减少，骨矿化增加。Lrrk1缺失的小鼠终生有骨积累，但对卵巢切除引起的骨丢失具有抵抗力。与对照组相比，来自突变小鼠的破骨细胞形成的吸收坑面积减少，表明多核破骨细胞功能障碍。来自Lrrk1缺失小鼠的破骨细胞前体分化为多核细胞，但未能形成外周密封区和褶皱边界，也未能吸收骨。这些异常与Src（190090）信号通路的变化有关。

Iida et al.（2016）发现Lrrk1缺失小鼠的椎体、肋骨以及长管状骨和短管状骨的干骺端硬化，但颅骨不受影响。骨干的骨密度降低。生长板的组织学显示肥厚区拉长，软骨替换延迟，这与 X 射线观察到的干骺端变化相对应。小鼠中的骨石变化是由于成熟破骨细胞功能障碍导致软骨基质吸收明显延迟所致。虽然与破骨细胞相比，Lrrk1 在小鼠成骨细胞和骨细胞中的表达非常低，但其在分化后期的破骨细胞中表达增加，表明 Lrrk1 在多核破骨细胞的成熟中发挥作用。