蛋白质缺乏导致的血栓形成倾向，常染色体显性遗传；THPH5

有证据表明蛋白 S 缺乏症（THPH5）导致的血栓形成倾向是由编码蛋白 S 的基因（PROS1；PROS1；176880）位于染色体 3q11 上。

▼ 说明

杂合性蛋白S缺乏症与蛋白C缺乏症（176860）一样，其特点是复发性静脉血栓形成。Bertina（1990）根据实验室检查结果将蛋白S缺乏症分为3种临床亚型。I型是指游离蛋白S和总蛋白S均缺乏，且蛋白S活性降低；II型显示血浆值正常，但蛋白S活性降低；III型显示游离蛋白S水平和活性降低，但总蛋白S水平正常。大约 40% 的蛋白 S 以游离活性形式循环，而其余 60% 以与 C4BPA（120830）结合的非活性形式循环。

Zoller等人（1995）观察到I型和III型PROS1缺陷表型在一个家族中共存，并确定这些亚型是等位基因的。正常情况下，蛋白S的浓度比C4BPA的浓度高约30%至40%。因此，游离蛋白 S 是蛋白 S 相对于 C4BPA 的摩尔剩余量。因此，轻度蛋白质 S 缺乏将表现为游离蛋白质 S 的选择性缺乏，而更明显的蛋白质 S 缺乏也会降低复合蛋白质 S 的水平，从而降低总蛋白质 S 的水平。这些发现解释了为什么游离蛋白 S 检测对蛋白 S 缺乏症具有更高的预测价值。

另见因蛋白质S缺乏所致的常染色体隐性血栓形成倾向（THPH6；614514），这是一种更严重的疾病。

▼ 临床特征

Comp和Esmon（1984）在6名无关的患有严重复发性静脉血栓的患者中发现了部分蛋白S缺乏。血清蛋白 S 水平为正常值的 15% 至 37%。家族史与常染色体显性遗传一致。一些无症状的家庭成员的蛋白 S 水平同样较低，这表明可能需要其他因素来促进血栓形成。

Schwarz等人（1984）发现一个家庭2代4人血浆蛋白S水平较低。所有人都患有严重的复发性血栓栓塞性疾病。

Engesser等（1987）分析了12个家族的136名成员的蛋白S缺乏症的临床表现；71 人是该缺陷的杂合子。39 名（55%）患者发生静脉血栓事件，其中 77% 复发。有症状的患者有深静脉血栓形成（74%）、血栓性浅静脉炎（72%）和肺栓塞（38%）的多种组合，或相继或同时发生。5 例血栓形成发生在异常部位，如腋静脉、肠系膜静脉和脑静脉。首次血栓事件的年龄为 15 至 68 岁。35岁时，仍然没有血栓形成的可能性仅为32%。56% 的血栓事件中没有先前的诱发因素。

Mannucci 等人（1989）在一位服用口服避孕药时出现深静脉血栓的女性中发现了一种功能失调的蛋白质 S，其在血浆中的含量正常，游离形式和复合形式的比例也正常。同代和上一代的另外五名家庭成员也有相同的实验室异常，但没有症状。

Chafa等人（1989）报告了2位同胞，一位26岁的女性和她28岁的兄弟，他们从20岁起就患有复发性静脉血栓。实验室研究显示严重的蛋白S缺乏，占2.5%至3%游离蛋白质水平和总蛋白质水平低于 20%。使用抗蛋白 S 抗体的交叉免疫电泳显示没有游离蛋白 S。姐姐的三个孩子的蛋白 S 缺乏程度较轻，总蛋白 S 水平为 41% 至 50%，游离蛋白 S 水平为 16% 至 18%。Chafa等人（1989）得出结论，Proposita和她的兄弟患有II型S蛋白缺乏症，而Proposita的孩子则患有I型蛋白质S缺乏症。

Sacco等人（1989）提出的证据表明蛋白质S缺乏不仅可能是静脉血栓形成的原因，而且也是动脉闭塞性疾病，特别是脑血管闭塞的原因。Allaart et al.（1990）在一组 37 名 45 岁之前出现动脉闭塞性疾病的连续患者中发现 3 名患者为蛋白 S 缺乏杂合子。

Golub 等人（1990）描述了一名患有蛋白质 S 缺乏症的 30 岁男性视网膜中央动脉闭塞。他曾多次发生静脉和动脉血栓，包括腿部深静脉血栓并导致肺栓塞，以及需要截肢和左主动脉髂搭桥的动脉血栓。

Girolami 等人（1990）报道了一个大型意大利家族，其患有与杂合蛋白 S 缺乏相关的复发性血栓形成倾向。

Clark等人（1991）描述了一位26岁的大学生，他患有急性肠系膜静脉血栓。他的总蛋白 S 浓度正常，但通过测定和交叉免疫电泳研究，他的游离蛋白 S 浓度降低。他的父亲和妹妹同样表现出蛋白 S 缺乏。

Koller等人（1994）描述了两姐妹，她们是蛋白质C和蛋白质S缺乏的杂合子，分别在40岁和27岁时在大脑前动脉和中动脉分布中遭受闭塞性梗塞。他们的母亲的蛋白质 C 和蛋白质 S 水平处于临界水平，并在 68 岁时患有脑血管意外。一名兄弟仅缺乏蛋白质 C，而其他 3 名兄弟姐妹则不缺乏任何一种蛋白质；先证者的 1 个孩子缺乏蛋白质 S。

Leung等（2010）报道了一个3代华人家族，其中6名成员经遗传分析证实患有常染色体显性蛋白S缺陷（R355C；176880.0009）。先证者是一名43岁男性，因急性脑缺血性梗塞而出现急性左侧偏瘫。另外两名患有这种缺陷的家庭成员也在四十多岁时出现了隐源性缺血性中风。在另外 3 名家庭成员中发现了杂合突变，他们分别在 42 岁、20 岁和 13 岁时无症状。所有突变携带者的实验室研究均显示 III 型蛋白 S 缺陷，游离蛋白 S 水平和活性降低，但总蛋白水平正常。所有 3 名受影响个体和 2 名无症状个体的脑 MRI 显示内部和外部边界区域有白质梗塞，梗塞体积较大的患者有一些延伸到室旁白质区域。大脑皮层幸免于难。研究结果表明，蛋白质 S 缺乏会导致高凝状态，从而导致脑血管系统某些区域出现小动脉血栓。

获得性蛋白质 S 缺乏症

D\'Angelo 等人（1993）报道了一名 11 岁男孩的遗传性 S 蛋白缺乏表型，该男孩因循环自身抗体的存在而患上严重的血栓栓塞性疾病，与短暂性孤立性 S 蛋白缺乏相关; 水痘恢复期间出现并发症。Malnick和Sthoeger（1993）认为，在D'Angelo等人（1993）的案例中，病毒感染后可短暂检测到的抗心磷脂抗体可能是致病性抗蛋白S抗体。

▼ 其他特点

Pan等（1990）报道了2例患有典型遗传性S蛋白缺乏症的儿童，导致多部位严重血栓形成。两人都患有严重的骨质减少和骨矿物质密度下降。在其中一项研究中，骨质减少与椎体压缩性骨折有关。Pan等人（1990）推测蛋白质S缺乏可能与骨密度异常有关。Maillard et al.（1992）发现蛋白质S是由人类成骨细胞以活性形式合成的，并掺入骨的矿化基质中。此前，已知蛋白S主要由肝细胞合成。

▼ 诊断

Makris等（2000）指出，蛋白S缺乏具有如此显着的表型变异性，以至于它是所有遗传性血栓形成倾向病症中最难诊断的。在 28 名经基因证实患有蛋白 S 缺乏症的患者的 109 名一级亲属中，低游离蛋白 S 水平是 PROS1 基因缺陷最可靠的预测因子（敏感性 97.7%，特异性 100%）。与具有正常 PROS1 基因的亲属相比，具有 PROS1 基因缺陷的一级亲属发生血栓的风险高出 5.0 倍。尽管妊娠/产褥期和不动/创伤是血栓形成的重要促发因素，但几乎一半的事件是自发的。与具有错义突变的亲属相比，具有 PROS1 基因剪接位点或主要结构缺陷的亲属更有可能发生血栓事件，并且总蛋白 S 和游离蛋白 S 水平显着降低。Makris 等人（2000）得出结论，游离蛋白 S 估计提供了诊断缺陷的最可靠方法。

▼ 分子遗传学

Formstone et al.（1995）在蛋白S缺乏症患者中鉴定出PROS1基因中的7种不同的杂合突变（参见例如176880.0002）。

Espinosa-Parrilla 等人（1999）在 22 个患有蛋白质 S 缺陷的西班牙家庭的受影响成员中鉴定出 PROS1 基因中的 10 种不同突变（参见例如 176880.0007；176880.0008）。其中一个突变 Q238X（176880.0007）与 I 型和 III 型蛋白 S 缺陷表型共分离，共存于 I 型/III 型谱系中。相比之下，Espinosa-Parrilla 等人（1999）在仅具有 III 型表型的 6 个家族中没有发现共分离的 PROS1 突变。根据这些结果，Espinosa-Parrilla 等人（1999）得出结论，虽然 PROS1 突变是 I 型蛋白 S 缺乏的主要原因，但 III 型表型的分子基础可能更为复杂。

Pintao等人（2009）利用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析，在18名没有点突变的蛋白S缺陷先证者中，发现了6名（33%）涉及PROS1基因的拷贝数变异（CNV）。直接测序。结果通过PCR分析得到证实。发现 3 名先证者 PROS1 基因完全缺失；所有患者均患有 I 型缺陷，即总 PROS1 抗原和游离 PROS1 抗原数量不足。2名先证者存在部分缺失，1名先证者存在部分重复。两个完全缺失的先证者和一个部分重复的先证者有阳性家族史，并且家族成员中CNV与蛋白S缺陷共分离。