SPROUTY RTK 信号拮抗剂 1；SPRY1
果蝇萌芽，同源物，1
HGNC 批准的基因符号：SPRY1
细胞遗传学定位：4q28.1 基因组坐标（GRCh38）：4:123,396,795-123,403,760（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
果蝇气管系统是一个上皮管网络，可将氧气输送到全身。它在胚胎发生中期由 20 个外胚层细胞簇产生。每个簇内陷并形成上皮囊，产生一个气管半段。Hacohen等人（1998）描述了一个关键的分支调节因子，称为sprouty（spry）。果蝇的 Spry 突变会导致过度分枝。spry 蛋白是成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导的拮抗剂，该信号传导模式果蝇气道的顶端分支。在野生型胚胎中，Branchless FGF 蛋白通过激活生长初级分支尖端附近的 Breathless FGF 受体来诱导二次分支。在发芽突变体中，FGF 途径过度活跃，并且在初生分枝的茎上诱导异位分枝。Hacohen 等人（1998）表明，FGF 信号传导可诱导附近顶端细胞中 sprouty 的表达，并且 sprouty 以非自主且竞争的方式发挥作用，阻断向更远的茎细胞发出的信号传导。作者发现 sprouty 编码一种新的富含半胱氨酸的蛋白质，该蛋白质定义了一个新的推定信号分子家族，这些信号分子在脊椎动物发育中可能与 FGF 拮抗剂具有类似的功能。Hacohen等（1998）通过数据库的氨基酸同源性搜索，鉴定并克隆了果蝇sprouty基因的3个不同的人类同源物：SPRY1、SPRY2（602466）和SPRY3（300531）。人类 SPRY1 基因的部分序列已被鉴定。
Kuracha等（2013）利用原位杂交技术发现，小鼠眼睑前体细胞在上皮内陷和皮周迁移过程中表达Spry1、Spry2（602466）和Spry4（607984）。
▼ 测绘
Gross（2019）根据SPRY1序列（GenBank BC063856）与基因组序列（GRCh38）的比对，将SPRY1基因定位到染色体4q28.1。
▼ 基因功能
Lim et al.（2000）发现，小鼠Spry1转染到COS-1细胞后，以胞浆蛋白的形式表达。在EGF（131530）刺激下，Spry1易位至膜褶边。人 SPRY2 的删除分析将易位结构域鉴定为高度保守的 105 个氨基酸 C 端结构域。
Gross et al.（2001）发现Fgf（见131220）和Pdgf（见PDGFB）使内源性Spry2表达上调，而Spry1表达下调；190040）在小鼠成纤维细胞中。两种 Spry 蛋白在过度表达后都会减少细胞生长。Gross et al.（2001）证明Spry1和Spry2抑制生长因子信号介导的转录事件和c-fos（164810）（DNA合成和细胞分裂所需的基因）的诱导。在小鼠成纤维细胞中条件性过表达Spry1和Spry2特异性抑制Ras（HRAS；190020）/Raf（164760）/Mapk（见176948）通路通过阻止Ras激活。Spry1和Spry2不会干扰Ras与Raf1的结合，影响PI3K（见171833）途径，或阻止Snt（607743）/Grb2（108355）/Sos（见182530）复合物的形成。Gross et al.（2001）得出结论，SPRY1和SPRY2在GRB2-SOS复合体下游发挥作用，选择性地解开Ras激活和MAPK通路中的生长因子信号。
Egan等人（2002）发现HeLa细胞中异位表达的全长SPRY1和SPRY2增强了EGF诱导的MAPK1激活。仅含有 C 端富含半胱氨酸结构域的截短突变体抑制 MAPK1 激活。对SPRY2 N端激活结构域的进一步分析表明，增强作用是由CBL（165360）的隔离引起的，CBL（165360）通过靶向激活的受体进行泛素化和降解来下调受体酪氨酸激酶。
Hanafusa等人（2002）通过对非洲爪蟾Spry1和小鼠Spry2的研究，确定Spry蛋白的抑制活性需要受体酪氨酸激酶激活和膜转位后保守酪氨酸的磷酸化。磷酸化 Spry 蛋白与转换因子蛋白 Grb2 结合，并抑制 Grb2-Sos 复合物向 Frs2 或 Shp2 的募集（176876）。
Bell 等人（2001）确定 sprouty 是 3 维胶原基质中毛细血管形态发生过程中脐静脉内皮细胞上调的几种转录物之一。
sprouty 基因家族对多种系统中的 FGF 信号传导负向调节，并可能限制 FGF 在前列腺癌中的生物活性；前列腺癌中增加的FGF包括FGF2（134920）、FGF6（134921）和FGF8（600483）。与匹配的正常前列腺相比，SPRY1 蛋白在约 40% 的前列腺癌中表达下调。Kwabi-Addo等（2004）通过定量RT-PCR分析发现，与正常前列腺相比，体内前列腺癌中SPRY1 mRNA水平显着降低。尽管 FGF 配体和 FGF 受体水平升高，但这种下降意味着前列腺癌中重要的生长调节机制的丧失，该机制可能会增强 FGF 和 FGF 受体表达增加在这种恶性肿瘤中的作用。
Thum et al.（2008）表明miR21（MIRN21; 611020）调节心脏成纤维细胞中的ERK-MAP激酶信号通路，影响整体心脏结构和功能。miR21 水平在衰竭心脏的成纤维细胞中选择性增加，通过抑制 SPRY1 增强 ERK-MAP 激酶活性。这种机制调节成纤维细胞的存活和生长因子的分泌，显然控制了间质纤维化和心脏肥大的程度。在小鼠压力超负荷诱导的疾病模型中，通过特定的 antagomir 体内沉默 miR21 可降低心脏 ERK-MAP 激酶活性，抑制间质纤维化并减轻心脏功能障碍。Thum et al.（2008）得出结论，microRNA 可通过影响心脏成纤维细胞而导致心肌疾病。他们的结果验证了 miR21 作为心力衰竭的疾病靶标，并确定了 microRNA 治疗干预在心血管疾病中的功效。
在早期肺部发育过程中，气道管会改变形状。由于大部分肺上皮细胞平行于气道纵轴分裂，管长度增加超过周长。Tang et al.（2011）表明，在细胞外信号调节激酶-1（ERK1；ERK1;）增加的突变体中，这种偏向消失了。601795）和ERK2（176948）活性，揭示了ERK1/2信号通路与有丝分裂纺锤体方向控制之间的联系。Tang等人（2011）使用数学模型证明，气道形状的变化可以作为由ERK1/2信号决定的纺锤体角度分布的函数而发生，与对细胞增殖或细胞大小和形状的影响无关。Tang et al.（2011）鉴定出发芽基因（SPRY1；SPRY2, 602466），编码成纤维细胞生长因子-10（FGF10; 602115）介导的 RAS 调节的 ERK1/2 信号传导，对于通过影响有丝分裂纺锤体方向来控制发育过程中气道形状的变化至关重要。
▼ 分子遗传学
关联待确认
有关 SPRY1 基因变异与颅缝早闭之间可能关联的讨论，请参阅 123100。
▼ 动物模型
Basson et al.（2005）发现，纯合Spry1缺失小鼠幼仔以预期的孟德尔比例出生，但出生后活力下降，并表现出肾脏发育缺陷。Spry1 -/- 胚胎具有多余的尿管芽，导致多个输尿管和多肾的发育。该缺陷是由于沃尔夫管对Gdnf（600837）信号的敏感性增加，减少Gdnf基因剂量可以挽救Spry1缺失表型。Basson et al.（2005）得出结论，SPRY1 调节沃尔夫管中的 GDNF 信号传导，确保肾脏诱导仅限于单个位点。
Kuracha等（2013）发现眼表上皮细胞中Spry1和Spry2条件性缺失的小鼠出生时由于眼睑闭合失败而导致眼睑张开。Spry1和Spry2在调节眼睑闭合方面发挥着冗余作用。Spry缺失导致眼睑上皮细胞增殖增加，导致结膜增生，同时cyclin D1（CCND1；168461）和细胞周期蛋白D2（CCND2；123833）。进一步的分析表明，Spry 缺失还导致结膜上皮细胞中 Fgf 信号靶点的诱导；周皮细胞中Jun（165160）的磷酸化降低，结膜上皮细胞中ERKs的磷酸化增加；前眼睑Shh（600725）表达减少，Bmp4（112262）阳性间充质细胞簇丢失；Foxc1（601090）和Foxc2（602402）表达减少；结膜上皮细胞中 Wnt 信号靶标 Axin2（604025）的表达减少，Wnt 拮抗剂 SFRP（见 604156）的表达增加；皮周细胞中的运动性降低、肌动蛋白应力纤维减少以及 F-肌动蛋白聚合减少。
