血管紧张素 I 转换酶 2；ACE2
ACEH
HGNC 批准的基因符号：ACE2
细胞遗传学定位：Xp22.2 基因组坐标（GRCh38）：X:15,518,197-15,607,211（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
通过EST数据库检索与锌金属蛋白酶血管紧张素-I转换酶（ACE; Tipnis等（106180）通过筛选人淋巴瘤cDNA文库，Tipnis等人（2000）克隆了全长ACE2 cDNA，他们将其称为ACEH，编码推导的805个氨基酸的蛋白质，与N-和ACE 的 C 末端结构域。ACE2 包含一个潜在的 17 个氨基酸 N 端信号肽和一个推定的 22 个氨基酸 C 端膜锚。它具有保守的锌金属蛋白酶共有序列（HEXXH）和保守的谷氨酰胺残基，预计将充当第三个锌配体。Northern blot分析检测到ACE2在肾脏、睾丸和心脏中高表达，在结肠、小肠和卵巢中中等表达。
Harmer等（2002）通过定量RT-PCR发现，除红细胞外，所有72个人体组织和细胞均表达ACE2。在睾丸、肾脏和心血管组织以及胃肠道的所有部分，特别是髂骨中检测到最高表达。中枢神经系统和淋巴组织表达相对较低的ACE2水平。
Itoyama等人（2005）从人肺中克隆了全长ACE2 cDNA，并鉴定了不同的剪接位点和一个替代的5-prime非翻译外显子。RT-PCR检测了肺、睾丸、气管、支气管上皮细胞、小肠和各种主要器官中替代5-prime外显子的表达。
▼ 基因结构
Tipnis et al.（2000）确定ACE2基因包含18个外显子，其外显子大小和组织与ACE有一定的相似性，并且跨越大约40 kb的基因组DNA。Itoyama et al.（2005）鉴定了原始外显子 1 的替代非翻译外显子 5-prime。
▼ 测绘
Tipnis et al.（2000）通过与GenBank（AC003669）中Xp22映射序列的序列相似性对ACE2基因进行了映射。
▼ 基因功能
Tipnis等人（2000）在CHO细胞中表达了缺乏跨膜和胞质结构域的可溶性、截短形式的ACE2，并发现它产生了一种糖基化蛋白，能够裂解血管紧张素I和血管紧张素II（见106150），但不能裂解缓激肽。在血管紧张素的水解过程中，ACE2 专门充当羧肽酶。Tipnis 等人（2000）表明，ACE2 不受羧肽酶 A 抑制剂苄基琥珀酸或其他 ACE 抑制剂（如赖诺普利）的抑制。
Boehm 和 Nabel（2002）回顾了 Crackower 等人（2002）和其他人在表征 ACE2 方面的工作，ACE2 对心脏功能有直接影响。ACE2主要在心脏和肾脏的血管内皮细胞中表达。ACE 将血管紧张素 I 转化为具有 8 个氨基酸的血管紧张素 II，而 ACE2 将血管紧张素 I 转化为具有 9 个氨基酸的血管紧张素 1-9。血管紧张素 II 是一种有效的血管收缩剂，而血管紧张素 1-9 对血管没有影响，但可以被 ACE 转化为较短的肽，即血管紧张素 1-7，它是一种血管扩张剂。
Hashimoto等人（2012）报道，编码肾素-血管紧张素系统（RAS）关键调节酶的小鼠Ace2缺陷导致上皮损伤引起的肠道炎症的易感性高度增加。RAS 与急性肺衰竭、心血管功能和 SARS 感染有关。从机制上讲，ACE2具有不依赖于RAS的功能，调节肠道氨基酸稳态、抗菌肽的表达以及肠道微生物群的生态。将改变的 Ace2 突变小鼠微生物群移植到无菌野生型宿主中，能够增加患严重结肠炎的倾向。上皮免疫和肠道微生物群的 ACE2 依赖性变化可以直接通过饮食氨基酸色氨酸调节。Hashimoto et al.（2012）得出结论，他们的结果确定ACE2是饮食氨基酸稳态、先天免疫、肠道微生物生态和结肠炎传染性易感性的关键调节因子。他们还得出结论，他们的结果为氨基酸营养不良如何导致肠道炎症和腹泻提供了分子解释。
ACE2 在冠状病毒感染中的作用
冠状病毒（包括引起严重急性呼吸综合征（SARS）的冠状病毒）的刺突（S）蛋白与细胞受体结合以介导靶细胞的感染。Li等人（2003）发现从允许SARS冠状病毒的Vero E6细胞中分离出的ACE2能够有效结合SARS冠状病毒S蛋白的S1结构域。Li等人（2003）发现ACE2的可溶形式（而非相关酶ACE1）阻断了S1结构域与Vero E6细胞的关联。转染ACE2的HE293T细胞（而非转染HIV-1受体的HE293T细胞）与表达S蛋白的细胞形成多核合胞体。此外，SARS 冠状病毒在转染 ACE2 的 HEK293T 细胞上有效复制，但在模拟转染的 HEK293T 细胞上则不然。最后，抗 ACE2 抗体而非抗 ACE1 抗体阻断了 Vero E6 细胞上的病毒复制。Li等（2003）得出结论，ACE2是SARS冠状病毒的功能性受体。
Jeffers等（2004）证明另一种人类细胞糖蛋白CD209L（605872）可以作为SARS冠状病毒的替代受体。
Hofmann等人（2005）利用逆转录病毒假型分析细胞趋向性和受体结合，发现NL63（一种从婴儿和免疫功能低下的成人中分离出来的新型I类人类冠状病毒）的S蛋白与SARS受体ACE2结合进入细胞。他们还表明，NL63 的复制依赖于 ACE2。NL63没有使用CD13（ANPEP; 151530），密切相关的I组冠状病毒229E的受体。中和试验表明，成人和儿童（而非婴儿）的血清抑制 NL63 的复制。相比之下，只有少数血清抑制 229E 的复制，表明 NL63 感染更为频繁，通常发生在儿童时期。
Kuba等人（2005）假设SARS冠状病毒S蛋白可以通过调节ACE2对急性肺损伤产生不利影响。Pull-down 和 FACS 分析表明，S 蛋白与 ACE2 结合并下调 ACE2 表面表达。用 S 蛋白或其截短的 ACE2 结合域治疗野生型小鼠会导致肺功能恶化。这些小鼠的酸挑战进一步增强了肺实质的病理学。S蛋白定位于支气管上皮细胞、炎性渗出物和肺泡肺细胞。此外，S 蛋白下调酸处理野生型小鼠中 Ace2 的表达，并增加肺血管紧张素 II 的水平。阻断血管紧张素II受体-1（AGTR1；106165），它介导血管紧张素II诱导的血管通透性和严重急性肺损伤，减轻了S蛋白治疗小鼠的肺损伤。Kuba等（2005）得出结论，SARS冠状病毒S蛋白可以通过解除肾素-血管紧张素系统的调节而加剧急性肺衰竭，而抑制AGTR1可以挽救肺衰竭。
Hoffmann et al.（2020）表明，与 SARS 病毒 CoV-1 一样，CoV-2 病毒通过附着于 ACE2 受体进入细胞。此外，病毒S蛋白由细胞蛋白酶TMPRSS2（602060）加工（或引发）。作者还表明，TMPRSS2 抑制剂可以阻止病毒进入细胞培养物，恢复期患者的血清也可以阻止病毒进入细胞培养物。
Wang et al.（2020）通过对转染的 HEK293T 细胞进行免疫染色和流式细胞术检测，确定 S1 C 末端结构域（CTD）是 SARS-CoV-2 参与与人 ACE2 相互作用的关键区域。
▼ 生化特征
晶体结构
Wang等（2020）测定了SARS-CoV-2 CTD与人ACE2复合物的2.5埃晶体结构，发现受体结合模式与SARS-CoV-1相似，但SARS-CoV由于结合界面中的关键取代，-2 具有稍强的亲和力。针对 SARS-CoV-1 受体结合域的抗体不与 SARS-CoV-2 S 蛋白相互作用，证实了两种病毒之间的重要结构差异。
Lan等人（2020）以2.45埃的分辨率确定了与ACE2结合的SARS-CoV-2 S蛋白的RBD晶体结构。该结构表明，SARS-CoV-2 RBD 的整体 ACE2 结合模式与 SARS-CoV 几乎相同，后者也使用 ACE2 作为其细胞受体。结构分析确定了 SARS-CoV-2 RBD 中对于 ACE2 结合至关重要的残基，其中大多数残基要么高度保守，要么与 SARS-CoV RBD 具有相似的侧链特性。作者指出，这种结构和序列的相似性表明 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV RBD 之间的趋同进化，以改善与 ACE2 的结合，尽管 SARS-CoV-2 并不聚集在 SARS 和 SARS 相关冠状病毒中。
Shang 等人（2020）孤立地以 2.68 埃的分辨率确定了 SARS-CoV-2 S 蛋白与 ACE2 复合物的 RBD 晶体结构。与 SARS-CoV RBD 相比，SARS-CoV-2 RBD 中的 ACE2 结合脊具有更紧凑的构象。此外，SARS-CoV-2 RBD 中的几个残基变化稳定了 RBD-ACE2 界面上的 2 个病毒结合热点。SARS-CoV-2 RBD 的这些结构特征增加了其 ACE2 结合亲和力。此外，Shang等人（2020）表明，与SARS-CoV-2密切相关的蝙蝠冠状病毒RaTG13也使用人类ACE2作为其受体。
Yuan等人（2020）分析了294种抗SARS-CoV-2抗体，发现免疫球蛋白G重链可变区3-53（IGHV3-53）是最常用的IGHV基因，用于靶向受体结合域刺突蛋白。具有受体结合结构域的 2 个 IGHV3-53 中和抗体（含或不含 Fab CR3022）的共晶结构，分辨率为 2.33 至 3.20 埃，显示种系编码残基主导 ACE2 结合位点的识别。这种结合模式将 IGHV3-53 抗体限制在短互补决定区 H3 环，但适应轻链多样性。这些 IGHV3-53 抗体显示出最小的亲和力成熟和高效力。
冷冻电子显微镜
ACE2 是 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 的细胞受体。Yan et al.（2020）展示了在中性氨基酸转运蛋白B（0）AT1（SLC6A19）存在下全长人ACE2的冷冻电镜结构；608893）有或没有SARS-CoV-2表面刺突糖蛋白的受体结合域，整体分辨率均为2.9埃，ACE2受体结合域界面的局部分辨率为3.5埃。ACE2-B（0）AT1复合物组装为异二聚体的二聚体，ACE2的类集合蛋白结构域介导同二聚化。受体结合结构域主要通过极性残基被ACE2的胞外肽酶结构域识别。
Wrapp et al.（2020）利用3.5埃分辨率冷冻电镜确定了新型冠状病毒SARS-CoV-2刺突糖蛋白（2019-nCoV S）三聚体的预融合构象。三聚体的主要状态是 3 个受体结合域（RBD）中的 1 个以受体可接近构象向上旋转。Wrapp 等人（2020）还提供了生物物理和结构证据，表明 2019-nCoV S 蛋白与 ACE2 的结合亲和力高于 SARS-CoV 刺突蛋白。此外，作者测试了几种已发表的 SARS-CoV RBD 特异性单克隆抗体，发现它们与 2019-nCoV S 没有明显的结合，这表明两种 RBD 之间的抗体交叉反应性可能有限。
▼ 分子遗传学
Itoyama et al.（2005）在ACE2基因中鉴定出19个SNP。一项病例对照研究发现，这些 SNP 与越南人群中的 SARS 之间没有关联。
▼ 动物模型
Crackower等人（2002）证明Ace2在3种不同的高血压大鼠模型中定位到X染色体上确定的数量性状位点（QTL）。在所有高血压大鼠品系中，Ace2 mRNA和蛋白表达均显着降低，表明Ace2是该QTL的候选基因。小鼠中 Ace2 的靶向破坏导致严重的心肌收缩力缺陷、血管紧张素 II（见 106150）水平升高以及心脏中缺氧诱导基因的上调。Ace2 突变背景上的 Ace 基因消融完全挽救了心脏表型。Crackower 等人（2002）表明，果蝇 Ace2 同源物 Acer 的破坏会导致心脏形态发生的严重缺陷。Crackower等（2002）得出结论，Ace2是体内心脏功能的重要调节因子。
Imai et al.（2005）报道ACE2和血管紧张素II 2型受体（300034）可以保护小鼠免受酸吸入或脓毒症引起的严重急性肺损伤。然而，肾素-血管紧张素系统的其他成分，包括ACE（106180）、血管紧张素II和血管紧张素II 1a型受体（106165），会促进疾病的发生，诱发肺水肿，损害肺功能。Imai et al.（2005）表明，缺乏ACE的小鼠的疾病明显改善，并且重组ACE2可以保护小鼠免受严重的急性肺损伤。Imai 等人（2005）得出结论，他们的数据确定了 ACE2 在急性肺损伤中的关键功能。
Gurley等人（2006）培育了Ace2缺陷型小鼠，发现它们能够存活、具有生育能力，并且具有正常的心脏尺寸和功能。急性血管紧张素II（AT2）输注后，Ace2缺陷小鼠的AT2血浆浓度几乎比对照组高3倍。在AT2依赖性高血压模型中，Ace2缺陷型小鼠的血压明显高于野生型小鼠，并且Ace2缺陷型小鼠的严重高血压与AT2在肾脏中的过度积累有关。尽管功能性 ACE2 的缺失导致对 AT2 诱导的高血压的易感性增强，但作者没有发现任何证据表明 ACE2 在调节心脏结构或功能中发挥作用。Gurley et al.（2006）认为ACE2是肾素-血管紧张素系统的功能成分，代谢AT2从而有助于血压的调节。
