痉挛性共济失调 9，常染色体隐性遗传; SPAX9

有证据表明常染色体隐性痉挛性共济失调-9（SPAX9）是由染色体15q13上的CHP1基因（606988）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

关于痉挛性共济失调遗传异质性的讨论，参见SPAX1（108600）。

▼ 临床特征

Mendoza-Ferreira等人（2018）报告了2名兄弟姐妹，其父母为摩洛哥近亲（AAR-087家族），在出生后的第一年出现痉挛性共济失调。26岁的姐姐自12个月大开始走路以来就有步态不稳定的病史，而她20岁的弟弟5岁时就出现频繁跌倒和步态不稳定的症状。二十多岁时的检查显示痉挛性共济失调、轴向肌张力低下、远端肌肉无力和萎缩，以及锥体症状，包括反射亢进和足底伸肌反应，与上、下运动神经元受累一致。两名患者还患有高弓足和锤状趾，以及眼跳缓慢、凝视和眼球运动受限。弟弟的脚踝振动感觉也受损；肌电图和神经传导研究显示纯粹的运动神经病。两名患者的其他病史包括生长迟缓、姐姐骨龄延迟和智力困难。妹妹无法读写，视力也下降。姐姐的脑部成像正常，但弟弟的小脑蚓部出现孤立性萎缩。两名患者均未出现听力损失或癫痫发作。姐姐患有原发性卵巢功能衰竭，归因于BNC1基因（601930）中的纯合错义变异（G258E）（Tsuiko et al., 2016）。

▼ 遗传

Mendoza-Ferreira等人（2018）报道的SPAX9在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mendoza-Ferreira et al.（2018）在两名摩洛哥近亲出生的同胞中，利用SPAX9，在CHP1基因中鉴定出纯合的3-bp框内缺失，导致保守残基lys19（K19del; 606988.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致蛋白质表达下降，转录水平正常，表明蛋白质稳定性存在缺陷。突变蛋白在转染的神经元细胞体和神经突样突起中形成大量蛋白聚集体，而野生型蛋白表现出更均匀的分布。突变蛋白改变了 CHP1 与功能复合物的结合，并损害了 Na+/H+ 转运蛋白 NHE1（SLC9A1；107310）。研究结果表明，CHP1突变可能以NHE1依赖性方式引起共济失调，类似于在Chp1动摇突变体小鼠中观察到的机制（参见动物模型）。

▼ 动物模型

Liu et al.（2013）确定隐性“vacillator”（vac）突变体是由Chp1基因的纯合点突变引起的，导致剪接异常和Chp1蛋白水平降低。突变小鼠出生时表现正常，但在 4 至 5 周龄时出现震颤和共济失调步态。这些异常伴随着小脑浦肯野细胞的广泛轴突营养不良，包括轴突肥大、异常局灶性肿胀和大球体，以及髓鞘压缩和脱离，这是轴突退化的特征。随着时间的推移，浦肯野神经元细胞本身表现出更多的退化和死亡。这些缺陷可以通过表达野生型 Chp1 来弥补。Chp1 水平的降低影响了完全糖基化的 Slc9a1 的合成，导致 Slc9a1 在轴突末端的膜定位减少。研究结果表明 Chp1 和 Slc9a1 相互作用对于维持质子稳态和轴突存活至关重要，特别是在小脑中。

Mendoza-Ferreira 等人（2018）发现斑马鱼 chp1 基因的吗啡啉敲低会导致运动神经元缺陷，包括轴突截断和末端分支增加，以及小脑发育不全和异常运动，包括自发收缩增加和痉挛。比如躯干的动作。这些缺陷可以通过野生型基因的表达来弥补。