减数分裂核分裂 1 同系物所需；RMND1
减数分裂核分裂 1 所需，酿酒酵母，同系物
HGNC 批准的基因符号：RMND1
细胞遗传学定位：6q25.1 基因组坐标（GRCh38）：6:151,404,762-151,452,126（来自 NCBI）
▼ 说明
RMND1 基因编码一种参与线粒体转录的蛋白质（Janer 等人总结，2012）。
▼ 克隆与表达
通过寻找染色体6区域与严重新生儿脑神经肌病和乳酸性酸中毒相关的基因（COXPD11；614922），随后通过数据库分析，Garcia-Diaz et al.（2012）鉴定出了 RMND1 的 3 个剪接变体。最长的推导蛋白质含有 449 个氨基酸，计算分子量约为 52 kD。它具有 N 端线粒体定位信号和大的 C 端 DUF155 结构域。荧光标记的 RMND1 与转染的 HeLa 细胞中的线粒体共定位。蛋白质印迹分析在从转染的 HEK293T 细胞中分离的所有级分中检测到表观分子量为 52 kD 的 RMND1 蛋白。在所有含有线粒体的级分中也观察到了 28 kD 的蛋白质，表明这种形式代表了成熟的加工线粒体蛋白质。数据库分析揭示了 RMND1 从酵母到人类的保守性。
Janer 等人（2012）孤立鉴定并克隆了 RMND1。推导的 449 个氨基酸的全长蛋白包含 33 个氨基酸的 N 端线粒体定位信号，随后是 DUF155 结构域、卷曲螺旋区域、C 端跨膜结构域和短 C 端尾。BN-PAGE、凝胶过滤和质谱分析显示，表位标记的 RMND1 与从转染的 HEK 细胞中分离的线粒体中约 240 kD 复合物中的内源 RMND1 一起洗脱。
在细胞研究中，Janer 等人（2015）发现 RMND1 定位于线粒体网络中的离散焦点，与处理初级线粒体转录本的 RNA 颗粒并列。这些区域是线粒体 RNA 代谢和核糖体生物发生的中心。
▼ 基因功能
Garcia-Diaz et al.（2012）利用短发夹RNA发现，HeLa细胞中RMND1的敲低导致线粒体复合物I和复合物IV的蛋白质含量减少，复合物I加III和复合物IV的活性降低，线粒体蛋白质合成减少。
Janer et al.（2012）孤立地表明，RMND1 是线粒体转录所必需的。
▼ 基因结构
Garcia-Diaz等（2012）确定RMND1基因含有12个外显子。
▼ 测绘
Garcia-Diaz等（2012）通过基因组序列分析，将RMND1基因定位到染色体6q25。
▼ 分子遗传学
患有联合氧化磷酸化缺陷-11（COXPD11；COXPD11；Garcia-Diaz et al.（2012）在RMND1基因（614917.0001）中发现了纯合剪接位点突变（614922）。通过纯合性作图和候选基因测序来鉴定突变。Janer et al.（2012）在RMND1（R417Q；R417Q；614917.0002）患有COXPD11的女孩。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。COXPD11 表型的特点是新生儿肌张力低下和乳酸性酸中毒。其他特征包括呼吸功能不全、足部畸形或癫痫发作；所有患者均在婴儿期死亡。生化研究表明多种线粒体呼吸酶缺乏。
Taylor等人（2014）在5个无血缘关系的英国巴基斯坦近亲出生的孩子中发现了一个带有COXPD11的RMND1基因纯合突变（614917.0003）。单倍型分析表明存在创始人效应。第 6 名具有相似表型的患者是 2 个 RMND1 突变的复合杂合子。没有进行变体的功能研究。
Janer等人（2015）在一名患有COXPD11的男孩中发现了RMND1基因的复合杂合突变（614917.0004和614917.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞不存在 240-kD RMND1 均聚物复合物。患者细胞还表现出线粒体核糖体子单元水平下降和线粒体蛋白受损，这可以通过野生型 RMND1 的表达来挽救。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 联合氧化磷酸化缺陷 11
RMND1、IVS2DS、GA、+1
患有联合氧化磷酸化缺陷-11（COXPD11；COXPD11；614922）最初由Ferreiro-Barros et al.（2008）报道，Garcia-Diaz et al.（2012）在RMND1基因的内含子2（504+1G-A）中发现了纯合的G-to-A转变，导致剪接位点突变。通过纯合性作图和候选基因测序来鉴定突变。对患者细胞的研究表明，该突变导致产生 3 个 RMND1 转录本：野生型（31%）、较长的转录本（导致唯一已知功能域起始上游过早终止）（40%）和较短的变异体框内删除（32%）。患者出生时患有严重的新生儿脑神经肌病，表现出嗜睡、呼吸衰竭、严重软弱、反射减退或反射消失、马蹄足畸形、乳酸性酸中毒，并在出生后第一年死亡。另一个受影响的胎儿死产。1 名患者的成纤维细胞研究证实了多种线粒体呼吸链酶的缺陷。野生型 RMND1 在患者细胞中的过度表达导致线粒体酶活性增加和酶子单元的稳态水平增加。研究表明，这种疾病是由功能丧失引起的。
.0002 联合氧化磷酸化缺陷 11
RMND1，ARG417GLN
Janer等人（2012）在一个近亲结婚的女孩中发现了COXPD11（614922），在RMND1基因中发现了一个纯合的1250G-A转换，导致arg417到gln（R417Q）残基的取代，仅在脊椎动物的卷曲螺旋域中保守。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。患者在第 6 天出现癫痫发作，并出现严重肌张力低下，需要管饲。4个月大时，她持续癫痫发作，头围也没有增加；她5个月大时就去世了。实验室研究显示血清和脑脊液乳酸升高，培养的成纤维细胞细胞色素c氧化酶（COX）活性严重降低。复合物 I、III、IV 和 V 中也存在组装缺陷，表明线粒体存在缺陷。尸检显示明显的皮质萎缩、脊髓萎缩、心室扩张和胼胝体变薄。显微镜分析显示皮质灰质广泛空泡化和海绵状状态，脑干髓磷脂广泛丧失。家族史显示，一名姐姐在 2 个月大时出现顽固性癫痫发作，并在 13 个月大时死亡。脑CT扫描显示脑萎缩和小头畸形。野生型 RMND1 在患者成纤维细胞中的表达挽救了生化缺陷。对患者细胞的研究表明，该突变阻止了线粒体中含有 RMND1 的 240 kD 蛋白质复合物的形成。
.0003 联合氧化磷酸化缺陷 11
RMND1, 1349G-C
Taylor et al.(2014)在5个无血缘关系的孩子中，均由近亲英属巴基斯坦人所生，COXPD11（614922）在RMND1基因中发现了纯合的c.1349G-C颠换，导致终止密码子（Ter450SerExtTer32）的延伸。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；它不存在于 dbSNP（build 137）、外显子组测序项目或 1000 基因组计划数据库中，但在 238 个内部对照中以较低频率（0.002）出现。单倍型分析表明存在创始人效应。所有患者均出现肌肉受累和耳聋；其他特征包括中枢神经系统、肾脏和心脏受累。患者细胞显示线粒体呼吸复合物 I、III 和 IV 缺陷。
.0004 联合氧化磷酸化缺陷 11
RMND1、ASN238SER（rs144972972）
一名患有联合氧化磷酸化缺陷-11（COXPD11；614922），Janer et al.（2015）鉴定出RMND1基因中的复合杂合突变：c.713A-G转变（c.713A-G, NM_017909.3），导致asn238到ser（N238S）的取代在高度保守的残基处，以及内含子3（614917.0005）中的c.613G-T颠换，导致剪接位点改变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者细胞的分析表明，突变的剪接位点转录物受到无义介导的 mRNA 衰变的影响。患者骨骼肌样本的免疫印迹显示残留 RMND1 水平低于 5%，表明 N238S 蛋白不稳定，并且患者成纤维细胞显示不存在 240-kD RMND1 同聚复合物。患者细胞还表现出线粒体核糖体子单元水平下降和线粒体蛋白受损，这可以通过野生型 RMND1 的表达来挽救。
Ravn et al.（2016）在2名非亲属父母所生的COXPD11同胞中鉴定出复合杂合状态的N238S突变（rs144972972），并伴有1-bp缺失（c.1003delG；614917.0005）位于 RMND1 的外显子 9 中。
.0005 联合氧化磷酸化缺陷 11
RMND1、IVS3DS、GT、+1
讨论 RMND1 基因内含子 3 中的 c.613G-T 颠换（c.613G-T, NM_017909.3），导致剪接位点改变，这种情况在合并氧化磷酸化的患者中发现处于复合杂合状态缺乏症11（COXPD11；614922），Janer 等人（2015），参见 614917.0004。
.0006 联合氧化磷酸化缺陷 11
RMND1、1-BP DEL、1003G
2 名同胞，非血缘关系父母所生，合并氧化磷酸化缺陷-11（COXPD11；614922），Ravn et al.（2016）鉴定出RMND1基因中的复合杂合突变：外显子9中的1-bp缺失（c.1003delG，NM_017909.2）导致移码（Ala335fs）和N238S（614917.0004） 。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者细胞的分析表明，c.1003delG 转录物受到无义介导的 mRNA 衰减。患者细胞显示出少量的 RMND1 同聚复合物，复合物 I、IV 和 V 的组装缺陷，以及呼吸链酶活性降低。
