肉碱棕榈酰转移酶 IC；CPT1C

肉碱棕榈酰转移酶-I相关C
肉碱棕榈酰转移酶 I，脑

HGNC 批准的基因符号：CPT1C

细胞遗传学定位：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:49,690,662-49,713,731（来自 NCBI）

▼ 说明

CPT1C 基因编码肉碱棕榈酰转移酶的神经亚型。与控制长链脂肪酸从细胞质转运至线粒体基质的CPT1A（600528）和CPT1B（601987）相比，CPT1C定位于内质网（ER），而不是线粒体，并且几乎没有或没有作用。脂肪酸氧化中没有酶活性（Rinaldi 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

通过以肝脏特异性CPT1A序列为查询的EST数据库检索，Price等（2002）鉴定了人和小鼠CPT1C的全长cDNA序列。Northern 印迹分析显示，大脑中 2.8 kb CPT1C 转录物的水平较高，睾丸和卵巢中的水平较低，小肠和结肠中的水平非常低。原位杂交显示小鼠大脑中 Cpt1c 表达水平较低，而海马和室旁核、弓状核和视交叉核中表达水平非常高。蛋白质印迹分析显示小鼠大脑的线粒体和微粒体部分中都存在 CPT1C。

在小鼠发育过程中，Carrasco et al.（2013）发现，从出生到出生后第10天，小脑、纹状体和运动皮层中Cpt1c水平较低。随后水平逐渐升高，并在出生后第21天达到峰值。在成年期，Cpt1c表达在纹状体和小脑中显着减少，但在运动皮层中仍然很高。研究结果表明，Cpt1c 的主要功能发生在断奶后。

Rinaldi等人（2015）发现CPT1C基因在源自人诱导多能干细胞的运动神经元的体细胞、树突状和轴突投射中表达。Western blot分析显示Cpt1c在小鼠脊髓腹角表达。CPT1C定位于内质网而非线粒体，并与atlastin-1（ATL1; 606439）。

▼ 基因功能

Price et al.（2002）利用含有重组CPT1C的无细胞酵母提取物发现CPT1C与CPT1A和CPT1B（601987）所使用的酰基辅酶A酯不具有催化活性；然而，老鼠 Cpt1c 显示出高亲和力的丙二酰辅酶 A 结合。

▼ 基因结构

Price et al.（2002）确定CPT1C基因包含20个外显子，其中18个是编码外显子，跨度约为23.2 kb。

▼ 测绘

Price et al.（2002）通过基因组序列分析，将CPT1C基因定位到染色体19q13.33。

▼ 分子遗传学

患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫-73（SPG73；SPG73；Rinaldi et al.（2015）发现CPT1C基因杂合错义突变（R37C; 616282）608846.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在另外 163 名纯 SPG 个体中未发现 CPT1C 突变。

▼ 动物模型

Wolfgang等人（2006）发现Cpt1c敲除小鼠以预期的孟德尔比例出生，没有明显的发育异常。全脑 Cpt1c 表达的蛋白质印迹分析表明，纯合子中的敲除是完全的，杂合子的表达量约为野生型同窝仔鼠的一半。Cpt1c 敲除小鼠的体重和食物摄入量较低，这与 Cpt1c 作为能量感应丙二酰辅酶 A 靶标的作用一致。矛盾的是，喂食高脂肪饮食的 Cpt1c 基因敲除小鼠更容易肥胖。Cpt1c 敲除小鼠还表现出脂肪酸氧化率降低，这可能导致它们对饮食引起的肥胖的易感性增加。

Gau et al.（2009）发现，与高脂饮食的野生型小鼠相比，Cpt1c缺失的小鼠在高脂饮食下对胰岛素抵抗的易感性增加；与正常饮食的动物相比，突变型和野生型小鼠在高脂肪饮食下都出现了肥胖。与高脂饮食的野生型小鼠相比，Cpt1c 缺失小鼠还表现出糖异生作用增加、骨骼肌对葡萄糖的摄取减少以及下丘脑整体补偿性 Cpt1 活性增加。这些变化与突变小鼠外周β-氧化活性降低和非酯化脂肪酸血浆水平升高有关。研究结果证实了大脑特异性 Cpt1c 在全身能量调节中的重要功能。

Reamy和Wolfgang（2011）发现小鼠大脑中Cpt1c的靶向过度表达导致出生后严重的生长迟缓、脑重量减轻和小头畸形。这些转基因小鼠在高脂肪饮食的情况下体重不会增加。低脂饮食的转基因小鼠的脑总脂质显示极长链脂肪辅助物质的消耗，这在高脂饮食的小鼠中并不明显。研究结果表明，大脑中 Cpt1c 和总脂肪酸的水平可以通过饮食内容进行调节。Cpt1c 在成年小鼠中的普遍表达并不影响脂肪酸氧化或细胞生物能。

Carrasco et al.（2013）发现Cpt1c缺陷小鼠早期出现进行性运动障碍，包括步态和协调性受损、严重肌肉无力和运动活动减少。与野生型动物相比，Cpt1c 敲除小鼠的小脑、纹状体和运动皮层提取物显示神经酰胺及其衍生物鞘氨醇的水平降低，主要是在禁食状态下。结果表明，Cpt1c 缺乏引起的运动脑区神经酰胺代谢的改变可导致进行性运动功能障碍。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 痉挛性截瘫 73，常染色体显性遗传（1 个家族）

CPT1C、ARG37CYS

患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫-73（SPG73；SPG73；616282），Rinaldi et al.（2015）在CPT1C基因的外显子3中发现了一个杂合的c.109C-T颠换（c.109C-T, NM_001136052），导致arg37到cys（R37C）的取代N 末端调节域的 α-2 螺旋中高度保守的残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库或 712 个对照外显子组中未发现。结构模型表明，突变会破坏蛋白质的稳定性，并扰乱调节域和催化域之间可能的相互作用。将突变转染到 COS-7 细胞中会减少脂滴的数量和大小。与野生型相比，Cpt1c 缺失小鼠的原代皮质神经元中的脂滴也有所减少。研究结果表明脂质介导的信号转导改变在该疾病的发病机制中发挥着作用。