具有 EGF 样结构域的心脏发育蛋白 1; HEG1

玻璃之心，斑马鱼，同源物，1
KIAA1237

HGNC 批准的基因符号：HEG1

细胞遗传学定位：3q21.2 基因组坐标（GRCh38）：3:124,965,710-125,055,997（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase等人（1999）通过对成人大脑cDNA文库中的克隆进行测序，获得了部分HEG1克隆。转录本的 3 素端含有一个短的散布元件（SINE）。RT-PCR ELISA检测到所有检查组织中HEG1的表达，其中肺中表达最高，其次是肾、卵巢、心脏、脑和胰腺。在所检查的所有特定成人大脑区域中表达量较高，其中杏仁核、丘脑、丘脑底核和尾状核中表达量最高。胎儿大脑的 HEG1 表达比成人大脑低得多。

通过搜索斑马鱼Heg的直向同源物数据库，Mally等人（2003）鉴定了编码HEG1的部分人类cDNA。推导的 1,296 个氨基酸的蛋白质在 N 末端被截短。它有一个大的细胞外区域，包含 2 个 EGF 样结构域，随后是一个 C 端跨膜结构域和一个短的细胞内尾部。推导的全长977个氨基酸的斑马鱼Heg蛋白具有与人HEG1相似的结构域结构，并且还含有N端信号肽。Mally 等人（2003）鉴定了斑马鱼 Heg 的另外 2 个不太丰富的剪接变体，它们编码缺乏跨膜结构域的分泌蛋白。

Kleaveland et al.(2009)利用原位杂交技术发现Heg1在发育小鼠心脏、主动脉的内皮细胞和神经管中表达。

▼ 基因功能

Kleaveland等人（2009）利用缺乏Ccm2（607929）和/或Heg1（参见动物模型）的小鼠和斑马鱼以及CCM2敲低的人脐静脉内皮细胞，表明CCM2-HEG1信号传导调节内皮管形成和内皮连接形成。转染的 HEK293T 细胞中的免疫共沉淀实验和 Pull-down 实验提示了一种模型，其中 HEG1 主要通过在内皮细胞-细胞连接处与 KRIT1（604214）相互作用而与 CCM2 偶联。Ccm2 和 Heg1 的缺失导致封闭分支内皮结构缺乏管腔开口。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据HEG1序列（GenBank AB033063）与基因组序列（GRCh37）的比对，将HEG1基因定位到染色体3q21.2。

▼ 动物模型

斑马鱼N-乙基-N-亚硝基脲诱导的突变“玻璃心”（heg）的特点是胚胎致死，心脏大幅增大。心脏扩大是由于心内膜上单层心肌细胞异常增加所致，而不是同心地增加，而同心地增加通常会导致心肌增厚。Mally等人（2003）使用定位克隆方法鉴定了Heg基因，并表明heg突变导致严重截短，消除了大部分蛋白质序列，包括预测的EGF重复序列。通过选择性吗啉代扰动，他们发现含有跨膜结构域的 Heg 异构体对于正常的心脏模式和生长至关重要。斑马鱼中所有 Heg 同工型的过度表达都会导致原肠胚形成缺陷。

Kleaveland et al.（2009）发现小鼠Heg1缺失会导致胚胎和出生后死亡。在胚胎第 15 天，Heg1 -/- 心脏表现出心室腔异常内陷和其他结构缺陷，血液聚集在心外膜和心肌细胞层之间。新生 Heg1 -/- 小鼠的心脏表现出心脏完整性缺陷，低压心房破裂和充满血液的心包囊。Heg1 -/- 新生儿还表现出肠和肠系膜淋巴管扩张，乳糜漏入肠壁和腹膜腔。尽管大多数 Heg1 -/- 小鼠都能存活到出生，但大约有一半在断奶前因肺出血而死亡。Ccm2 无效等位基因纯合的胚胎 Heg1 -/- 小鼠具有更严重的心血管缺陷，并且由于新生内皮细胞未能与开放血管结合而在发育早期死亡。这些复合敲除胚胎显示出血管和淋巴管完全或接近完全的循环阻塞。