仅 F 框蛋白 38；FBXO38
FBX38
KLF7 活性调节剂，小鼠，同源物; MOKA
HGNC 批准的基因符号：FBXO38
细胞遗传学定位：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:148,383,958-148,442,836（来自 NCBI）
▼ 说明
FBXO38 基因编码 FBOX 蛋白家族的成员，并且是 KLF7（604865）转录因子的共激活子（Sumner 等人总结，2013）。
▼ 克隆与表达
Smaldone et al.（2004）以小鼠Klf7为诱饵，对小鼠胚胎脑和脊髓cDNA文库进行酵母2杂交筛选，克隆了Moka。推导的 1,193 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 140 kD。它包含一个N端F框结构域，随后是3个核输出信号（NES）和3个C端核定位信号。Moka 还具有约 100 个氨基酸的高酸性片段、富含天冬氨酸的片段和富含丝氨酸的片段。原位杂交发现Moka和Klf7在发育中的小鼠神经系统和成年睾丸中共表达。COS-7 细胞中的过表达表明 Moka 经过后修饰，因为表观分子量大于 140 kD。荧光标记的 Moka 定位于转染的 COS-7 细胞和小鼠成纤维细胞的核区和胞浆区。
Jin et al.（2004）鉴定出FBXO38蛋白内的一个中心结构域可能形成与胎盘RNase抑制剂（RNH；RNH；173320）。
Sumner et al.（2013）发现FBXO38基因在人类脊髓、多个脑区和骨骼肌中表达。该蛋白质定位于细胞核和细胞质，优先积聚在神经元细胞的细胞核中。
▼ 基因功能
Smaldone 等人（2004）确定，在 COS-7 细胞中共转染后，moka 与 Klf7 共定位并超级刺激报告质粒的 Klf7 激活。缺失分析表明Moka的F框结构域介导与Klf7的相互作用，并且含有NES的区域指导全长Moka的细胞质定位。
Ming et al.（2018）报道了PD1（600244）降解的机制以及该机制在临床前模型中抗肿瘤免疫中的重要性。他们表明，表面 PD1 在活化的 T 细胞中经历内化、随后的泛素化和蛋白酶体降解。FBXO38 是 PD1 的 E3 连接酶，介导 lys48 连接的多泛素化和随后的蛋白酶体降解。T细胞中Fbxo38的条件性敲除不会影响T细胞受体和Cd28信号传导，但由于肿瘤浸润T细胞中Pd1水平较高，导致小鼠肿瘤进展更快。抗 PD1 疗法使 Fbxo38 缺陷对小鼠肿瘤生长的影响正常化，这表明 PD1 是 T 细胞中 FBXO38 的主要靶标。在人类肿瘤组织和小鼠癌症模型中，肿瘤浸润 T 细胞中 FBXO38 和 Fbxo38 的转录水平分别下调。然而，Il2（147680）疗法挽救了Fbxo38转录，因此下调了小鼠Pd1阳性T细胞中的Pd1水平。Ming et al.（2018）得出结论，FBXO38 调节 PD1 表达，并强调了阻断 PD1 通路的替代方法。
▼ 测绘
Smaldone等人（2004）通过基因组序列分析，将单拷贝人类MOKA基因定位到染色体5q32。他们将小鼠基因定位到染色体18E1-E2。
Jin等（2004）指出FBXO38基因定位于染色体5q33.1。
▼ 分子遗传学
2个无亲属关系的常染色体显性遗传性远端遗传性运动神经元病IID型（HMN2D；Sumner et al.（2013）发现FBXO38基因杂合错义突变（C206R；615575）608533.0001）。通过外显子组测序在第一个家族中发现了该突变。Sanger 和对另外 192 名 dHMN 受试者的全外显子组测序在第二个家族中发现了相同的杂合 C206R 突变。受影响的个体在二十岁至四十岁之间出现缓慢进展的远端下肢无力和萎缩。严重程度各不相同，一些患者行走或跑步有困难，但大多数患者仍能行走。大多数患者也有上肢受累，特别是三头肌和手部内在肌肉。电生理学和活检研究显示骨骼肌神经源性萎缩。体外研究表明，突变蛋白无法促进KLF7靶基因的激活，包括CDKN1A（116899）和L1CAM（308840）。与野生型相比，用突变型FBXO38基因转染的初级运动神经元表现出初级神经突生长的抑制，尽管神经突的数量与野生型中的相似。研究结果表明，这种转录途径在轴突发育和神经元维持中发挥作用。Sumner et al.（2013）指出，需要进一步的研究来确定突变是否导致单倍体不足、显性失活效应或毒性功能获得。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 神经病，远端遗传性运动，IID 型
FBXO38、CYS206ARG
患有常染色体显性遗传性远端遗传性运动神经元病 2D 型（HMN2D；615575），最初由 Boylan 等人（1995）报道，Sumner 等人（2013）在 FBXO38 基因中鉴定出一个杂合的 c.616T-C 转变，导致 cys206 到 arg（C206R）的高度替换。保留的残留物。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库、582 个内部外显子组对照样本或 392 个种族匹配对照中。Sanger 和对另外 192 名 dHMN 受试者的全外显子组测序在来自另一个患有该疾病的家庭的受影响个体中发现了相同的杂合 C206R 突变。单倍型分析没有表明创始人效应。体外功能表达研究表明，突变蛋白得到表达，具有与野生型相似的细胞内定位，并且不改变泛素化。然而，突变蛋白无法促进培养细胞和患者来源细胞中KLF7靶基因的激活，包括CDKN1A（116899）和L1CAM（308840）。与野生型相比，用突变型FBXO38基因转染的初级运动神经元表现出初级神经突生长的抑制，尽管神经突的数量与野生型中的相似。研究结果表明，这种转录途径在轴突发育和神经元维持中发挥作用。Sumner et al.（2013）指出，需要进一步的研究来确定突变是否导致单倍体不足、显性失活效应或毒性功能获得。
