甲状腺激素抵抗，一般性，常染色体显性；GRTHD
GTHR
甲状腺激素无反应
高甲状腺素血症、家族性甲状腺功能亢进、继发性垂体和外周甲状腺激素抵抗
常染色体显性遗传性甲状腺激素抵抗（GRTHD）是由甲状腺激素受体基因（THRB）杂合突变引起；190160）。
该疾病的一种常染色体隐性遗传（GRTHR；274300）是由同一基因突变引起的，垂体对甲状腺激素（PRTH; 选择性抵抗）也是如此。145650）。
▼ 说明
全身性甲状腺激素抵抗的特点是血清游离甲状腺激素水平升高，促甲状腺激素（TSH）不适当升高，以及甲状腺激素作用降低的临床和生化证据。受影响的个体还表现出对大剂量外源性甲状腺激素无反应（Parrilla 等人，1991 年总结）。
▼ 临床特征
Brooks等（1981）发现一个家族4代中有8人存在甲状腺激素抵抗。所有患者的临床甲状腺功能均正常，但均患有甲状腺肿，且血清甲状腺激素水平显着升高。血清促甲状腺素（TSH）水平正常或轻度升高，对促甲状腺素释放激素（TRH）和L-三碘甲状腺原氨酸的给药反应正常。该家族有3例男性间遗传。Lamberg 等人（1975）、Elewaut 等人（1976）和 Maxon 等人（1980）也注意到了显性遗传。
Gharib 和 Klee（1985）观察了一个家庭，该家庭有 3 代 4 个兄弟姐妹，共 6 人。在这 6 人中，有 5 人患有甲状腺肿，并且所有人的三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素浓度均升高，但没有甲状腺功能亢进的症状或体征。6 名患者的基础血清 TSH 水平均正常；在 4 项测试中，这些水平对 TRH 的反应正常。那么，这是家族性甲状腺功能正常的高甲状腺素血症的一种形式，不是由于白蛋白结合蛋白的异常（“白蛋白异常性高甲状腺素血症”；103600）或前白蛋白（176300）。
Hopwood 等人（1986）描述了 2 个涉及 2 代或以上代人的受影响家庭，以及每个家庭中男性间遗传的例子。他们强调了这种情况的可能发生频率，尤其是在儿童中。由于甲状腺肿以及甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平升高，常常怀疑甲状腺毒症。误诊可能会产生明显的不良影响。
Sakurai等人（1989）指出，已经描述了约200例全身性甲状腺激素抵抗病例。他们表现出了父子俩的缺陷。先证者首次怀疑患有这种疾病时年龄为 6.5 岁。语言表达延迟导致 3 岁时被诊断为注意力缺陷/多动障碍。5.5 岁时，甲状腺肿大以及血清甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸升高被解释为甲状腺功能亢进症，但针对这种情况的具体治疗并不成功。事实上，血液中甲状腺激素水平的正常化减缓了他的生长速度，并显着增加了 TSH 浓度。他的语言智商为 85%，但他的表现智商为标准分数的 120%。父亲也有语言发育迟缓、多动症和学习障碍的病史，但后来获得了包括硕士学位在内的高等教育。体格检查除甲状腺轻微肿大外均正常。
Hauser等人（1993）在对18个家庭的49名患有甲状腺激素普遍抵抗力的人进行的研究中发现，受影响的个体在儿童时期出现注意力缺陷/多动症的频率很高。
参见Refetoff等人对甲状腺激素抵抗综合征的综述（1993）。
▼ 测绘
Bale等（1988）发现广泛性甲状腺激素抵抗与ERBA2（THRB）基因的RFLPs之间没有重组；在 theta = 0.0 时，最大 lod 得分为 3.91（Usala et al., 1988）。研究的家庭是 Magner 等人的“亲属 A”（1986）。Usala et al.（1990）在另外2个家族（亲缘B和D）中显示了GRTH和ERBA2之间的连锁关系；重组分数为 0.0 时，3 个家族的综合最大 LoD 分数为 5.77。
▼ 分子遗传学
Sakurai等人（1989）在一对对甲状腺激素普遍耐药的父子中鉴定出THRB基因（G345R；G345R；190160.0001）。
在 GRTH 家族的受影响成员中，最初由 Magner 等人（1986）报道为“亲属 A”，Usala 等人（1990）在 THRB 基因中发现了一个突变（P453H；190160.0002）。THRB 基因突变似乎会导致许多组织中甲状腺激素作用异常：除了垂体分泌 TSH 不当之外，受影响的亲属还表现出骨龄延迟和身材矮小。大多数人还表现出轻度智力障碍、基础代谢率降低或不正常正常以及肝脏对甲状腺激素的抵抗（性激素结合球蛋白相对较低和胆固醇相对较高）。
在一个被称为“亲属 D”的家族的 10 名受影响成员中，普遍甲状腺激素抵抗被分离为常染色体显性遗传，Usala 等人（1991）鉴定出 THRB 基因突变的杂合性（Q340H；190160.0004）。在该家族的 6 名未受影响的成员中未发现这种突变。来自 D 族的患者具有与 A 族相似的认知障碍，但没有身材矮小，并且对甲状腺激素的变时作用表现出显着的抵抗力。
遗传异质性
Weiss et al.（1996）报道了一个家族，其中显性遗传的GRTH与TR-α（THRA；THRA；190120）或TRHB基因，通过测序和连锁分析确定。受影响的家庭成员表现出严重的 GRTH，促甲状腺细胞和外周组织的反应降低，需要 8 至 10 倍的 L-T4 和 L-T3 替代剂量。未发现其他内分泌异常。这种缺陷是在产前从头开始出现的，并从无关的父亲遗传给了她的两个孩子。在甲状腺激素作用调节中具有特定功能的异常辅助因子可能与该家族中 GRTH 表型的表达有关。
Pohlenz 等人（1999）报道了 5 个 GRTH 家族，其 TR-β-1 和 TR-β-2 特异性和共同外显子的编码和非编码部分没有核苷酸取代、缺失或插入。此外，连锁分析分别排除了 5 个家族中 2 个和 3 个家族中 TR-β 和 TR-α 基因的参与。无TR-β基因缺陷患者的GRTH表型与TR-β基因突变导致的GRTH患者在临床表现以及垂体和外周组织对TH反应性降低方面没有差异。然而，促甲状腺激素细胞对 TH 的低敏感性程度似乎更为严重，与突变 TR-β 患者的情况相似，突变体 TR-β 的 T3 结合亲和力降低了 50 倍以上，并且具有很强的显性失活效应。在这 5 个家族和另一个先前已鉴定的非 TR-α/非 TR-β GRTH 家族中（Weiss et al., 1996），有证据表明 2 个家族存在显性遗传以及新的缺陷或隐性遗传其余4个家庭。作者发现，大约 10% 的表达 TH 低敏感性经典表型的家族中出现不带结构性 TR-β 缺陷的 GRTH，并且 5% 的家族中排除了 TR-β 和 TR-α 基因参与。他们推测与 TR 相互作用的辅助因子可能是这些家族中 GRTH 表现的潜在原因。由于受影响的受试者并不不育，因此这种非 TR 形式的 GRTH 中推定新突变的高患病率和低遗传率可能是由于携带缺陷的胚胎存活率降低所致。
Mamanasiri等人（2006）报道了一个土耳其家庭，其中2个患有GRTH的同胞从他们的父亲那里继承了THRB突变（190160.0023），而父亲是该突变的嵌合体。他们建议，对于 THRB 基因没有明显突变的 GRTH 受试者，应考虑镶嵌现象的可能性。
