MEIS同源基因1；MEIS1

MEIS1, 小鼠, 同源, 1
MEIS1 同源基因 PROTEIN

HGNC 批准的基因符号：MEIS1

细胞遗传学定位：2p14 基因组坐标（GRCh38）：2:66,435,125-66,573,869（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

同源基因在正常发育中发挥着至关重要的作用，其中HOX基因是最具代表性的一类基因。此外，多种同源蛋白参与肿瘤形成：PPX1（176310）、HOXA10（142957）和HOXB8（142963）在白血病中发挥重要作用。Meis1基因座由Moskow等人（1995）分离出来，作为BXH-2小鼠骨髓性白血病中病毒整合的常见位点。MEIS1编码一种新的同源基因蛋白b伸蛋白g，属于含有同源结构域的TALE（三氨基酸环延伸）家族蛋白。MEIS1 的同源结构域是整个 390 个氨基酸蛋白质中唯一保守的基序。Steelman 等人（1997）描述了相关基因家族的其他成员，他们将其称为 Meis1 相关基因，或 MRG（参见 MEIS2；601740）。

▼ 基因结构

Xiong等（2009）指出MEIS1基因包含13个外显子。

▼ 测绘

Moskow等（1995）通过荧光原位杂交将MEIS1基因定位到人类白血病涉及的3个易位断点附近的染色体2p14-p13上。他们将小鼠同源物对应到小鼠11。

▼ 基因功能

Mercader et al.（1999）描述了同源基因Meis1、Meis2和Pbx1在小鼠、鸡和果蝇四肢发育中的作用。Mercader et al.（1999）发现Meis1和Meis2的表达仅限于近端结构域，与之前报道的Pbx1定位于细胞核的结构域一致。Meis1 通过促进 Pbx1 蛋白的核输入来调节 Pbx1 活性。Mercader et al.（1999）也证明鸡中 Meis1 的异位表达会破坏远端肢体发育并诱导远端到近端的转变。Mercader et al.（1999）得出结论，将 Meis1 限制在脊椎动物肢体的近端区域对于指定沿肢体近远端轴的细胞命运和分化模式至关重要。

Thorsteinsdottir et al.（2001）将MEIS1确定为白血病转化中与2个不同的HOX基因HOXA9（142956）和HOXB3（142966）的共同合作者。通过在骨髓细胞中进行过度表达研究，他们还证明，所研究的每个 HOX 基因都易患表型不同的白血病，而 MEIS1 的主要作用是在不改变其表型的情况下加速这些白血病的发生。

Spieker et al.（2001）表明，染色体2p15的一部分扩增导致IMR32人神经母细胞瘤细胞系中MEIS1过度表达。对 24 个神经母细胞瘤细胞系和 22 个肿瘤的分析显示，25% 的病例中 MEIS1 高表达。

PAX6（607108）是晶状体基板形成所必需的，晶状体基板是晶状体发育之前的外胚层增厚。张等人（2002）发现Meis1和Meis2在小鼠体内的发育表达模式与Pax6相似。生化和转基因实验表明，Meis1 和 Meis2 在 Pax6 晶状体基板增强子中结合了特定的 26 bp 序列，这是其活性所必需的。Pax6和Meis2在晶状体发育过程中表现出强烈的遗传相互作用，并且Pax6在Meis2过表达转基因小鼠的晶状体中表达升高。当在胚胎晶状体外胚层中表达时，Meis 的显性失活形式会下调内源性 Pax6。

Wong等人（2007）利用人MLL（见159555）白血病细胞系和Meis1敲除小鼠胎儿肝细胞表明，TALE同源域蛋白对于诱导和维持MLL白血病发生至关重要。尤其是 MEIS1，定量调节 MLL 白血病细胞的分化停滞、循环活性、体内进展和自我更新，从而充当白血病干细胞潜力的关键和限速决定因素。

Ji et al.（2010）检查了小鼠基因组中460万个CpG位点的多能祖细胞（MPPs）、共同淋巴祖细胞（CLPs）、共同骨髓祖细胞（CMPs）、粒细胞/巨噬细胞祖细胞（GMPs）和胸腺细胞祖细胞。包括 Meis1 在内的几种转录因子在分化过程中被甲基化和沉默，表明在维持未分化状态中发挥作用。Ji et al.（2010）得出结论，他们的数据提供了造血祖细胞在骨髓和淋巴定型过程中甲基化组的全面图谱。

Mahmoud et al.（2013）发现MEIS1是心肌细胞周期的关键调节因子。小鼠心肌细胞中的 Meis1 缺失足以延长心肌细胞的出生后增殖窗口，并重新激活成年心脏中的心肌细胞有丝分裂，而不会对心脏功能产生有害影响。相反，心肌细胞中 Meis1 的过度表达会降低新生儿心肌细胞增殖并抑制新生儿心脏再生。最后，Mahmoud et al.（2013）表明Meis1是协同细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p15（CDKN2B； 600431），第16页（CDKN2A； 600160）、p21（CDKN1A； 116899）。 Mahmoud et al.（2013）得出结论，他们的结果确定MEIS1是心肌细胞增殖的关键转录调节因子和心脏再生的潜在治疗靶点。

▼ 分子遗传学

有关 MEIS1 基因变异与不宁腿综合征之间可能关联的讨论，请参阅 612853。

▼ 动物模型

Solars等人（2002）分离出一个具有隐性雄性特异性致死性和非酒精性脂肪肝疾病的Meis1a转基因小鼠系，该系与青春期同时发生并且具有雄激素依赖性。该表型是由于内源基因座的破坏造成的，因为其他 Meis1a 转基因系没有表现出这些表型。尸检分析显示，青春期雄性纯合小鼠存在肝微泡脂肪变性，而转基因雌性小鼠则不存在这种情况。转基因插入位点定位于染色体 1，并通过克隆侧翼区域进一步细化。序列分析表明，整合点位家族破坏了假定的金属-β-内酰胺酶基因，并删除了包含外显子 5 至 7 的 21.3 kb 片段。

Hisa et al.（2004）发现Meis1缺陷小鼠胚胎具有部分复制的视网膜和比正常更小的晶状体。它们也无法产生巨核细胞，表现出大面积出血，并在胚胎第 14.5 天死亡。Meis1缺陷的胚胎缺乏形成良好的毛细血管，尽管较大的血管看起来正常。突变胚胎中存在确定的骨髓红细胞谱系，但集落形成细胞的总数显着减少。突变的胎儿肝细胞无法对受到致命辐射的动物进行辐射保护，并且在繁殖试验中表现不佳，尽管它们可以繁殖所有造血谱系。Meis1在造血干细胞（HSC）中高水平表达，表明Meis1可能也是HSC增殖/自我更新所必需的。

由染色体重排引起的嵌合 NUP98/HOXA9（见 601021）转录物和蛋白在一些人类髓系白血病中被发现。为了研究NUP98/HOXA9蛋白的致白血病活性，Iwasaki等人（2005）将NUP98/HOXA9导入敏感的BXH2小鼠菌株中，发现NUP98/HOXA9的表达促进逆转录病毒诱导的粒细胞白血病的发生。Iwasaki et al.（2005）通过检查这些小鼠中常见的逆转录病毒整合点家族位，发现Meis1、Dnalc4（610565）、Fcgr2b（604590）、Fcrl（606891）和Con1与NUP98/HOXA9协同促进发育。骨髓性白血病。使用小鼠 NIH3T3 细胞的转化测定，他们证实这些基因与 NUP98/HOXA9 协同诱导转化表型，尽管没有单独的基因发生转化。

所有四足动物的晚期肢芽均含有3个近远节段，每个节段表达特定的同源基因。茎肢（上肢）表达 Meis1/2，zeugopod（下肢）表达 Hoxa11（142958），自足（手/足）表达 Hoxa13（142959），尽管这些标记都不足以指定肢段身份（ Rosello-Diez 等人的总结，2011）。Cooper等人（2011）表明Wnt3a（606359）、Fgf8（600483）和视黄酸共同作用以维持培养物中早期肢体间质的标记。Rosello-Diez et al.（2011）表明，第一肢芽近远端区域化是近端和远端信号之间平衡的结果。两组的结果表明，视黄酸是躯干近端信号，启动zeugopod和autopod规范化过程的触发因素是视黄酸暴露的停止（由于位移），并反对与近端规范相关的机制。到基于细胞周期的内部时钟。

Spieler et al.（2014）发现人类不宁腿综合征的MEIS1风险等位基因（RLS7；612853）改变发育中的端脑的增强子功能。rs12469063的G风险等位基因位于高度保守的非编码区（617），与A保护性等位基因相比，神经管中的报告基因表达降低。在胚胎大脑中，特别是在神经节隆起中，也观察到风险等位基因增强子功能的降低，但在成人大脑中则没有。亲和层析鉴定CREB1（123810）是rs12469063的上游结合因子，与风险等位基因的结合更强，可能充当转录抑制因子。成年杂合 Meis1 缺陷小鼠表现出过度活跃，类似于 RLS 表型。Spieler et al.（2014）提出了一种功能丧失机制，该机制导致基底神经节神经发育缺陷，并可能导致不宁腿综合征的年龄依赖性发展。