凝血因子XI；F11
FACTOR XI
HGNC 批准的基因符号：F11
细胞遗传学定位：4q35.2 基因组坐标（GRCh38）：4:186,266,189-186,289,681（来自 NCBI）
▼ 说明
XI 因子是一种糖蛋白，以与高分子量激肽原（HMWK；HMWK；见612358）。由因子XIIa（F12；610619）。在钙离子存在的情况下，它作为因子 IX 转化为因子 IXa 的催化剂参与血液凝固（Asakai et al., 1987）。
▼ 克隆与表达
Fujikawa等人（1986）从肝脏cDNA文库中克隆了人类F11 cDNA。推导的 F11 蛋白包含一个 18 个氨基酸的前导肽，随后是 607 个氨基酸。在血浆中循环的由 1,214 个氨基酸组成的成熟蛋白质是由其中 2 条多肽链通过二硫键连接而成。每条链包含 5 个潜在的 N-糖基化位点。XIa因子的每条重链（369个氨基酸）包含4个90或91个氨基酸的串联重复加上一个短连接肽。XIa 因子的每条轻链（238 个氨基酸）均含有酶的催化部分，其序列为丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶家族的典型序列。XI因子与血浆前激肽释放酶（229000）有58%的氨基酸序列同一性。
Fujikawa等人（1986）证明因子XIIa激活因子XI的裂解位点是每条F11链中arg369和ile370之间的内部肽键。
▼ 测绘
Kato等人（1989）利用含有F11基因第8、9、10号外显子的基因组DNA探针进行原位杂交，将F11归属于染色体4q35。Buetow et al.（1991）利用DNA标记通过家族连锁研究证实了这一定位。
▼ 基因结构
Asakai et al.（1987）确定人类XI因子基因长23 kb，包含15个外显子。外显子 1 编码 5 引物非翻译区，外显子 2 编码信号肽。作者将 F11 基因的组织与其他几种丝氨酸蛋白酶的组织进行了比较。
▼ 基因功能
Tarumi et al.（2002）克隆并鉴定了F11基因的启动子区域。 荧光素酶报告基因检测表明，外显子 1 上游的 381 个碱基对足以在 HepG2 肝细胞癌细胞中实现最大启动子活性。 使用 HepG2 细胞的凝胶迁移率变化分析证实了转录因子肝细胞核因子 4A（HNF4A； 600281）连接到 F11 启动子的 -375 和 -360 bp 之间的 ACTTTG 基序。 基序的混乱完全消除了启动子活性。 当转染到 HeLa 癌细胞中时，F11 启动子功能较差，并且 HeLa 核提取物的凝胶迁移率变化实验表明 HNF4A 没有与 ACTTTG 序列结合。 当将大鼠 HNF4A 表达构建体共转染至 HeLa 细胞时，F11 启动子活性增强约 10 倍。 Tarumi et al.（2002）得出结论，HNF4A 是因子 XI 肝细胞特异性表达所必需的。
▼ 分子遗传学
Asakai et al.（1989）在6名无关的德系XI因子缺乏症患者的F11基因中发现了3个孤立的点突变（612416）：剪接位点突变（264900.0001）、无义突变（264900.0002）和错义突变（264900.0003） ）。无法证明特定基因型与研究对象的出血倾向之间存在相关性。Asakai 等人（1989）在对 53 名表面上正常、无血缘关系的德系犹太人的调查中发现，其中 2 人是杂合的错义突变。没有一个具有剪接或无义突变。
Peretz 等人（1993）描述了一位德系犹太人患者 F11 基因的突变。Pugh等人（1995）报道了11因子缺乏症患者中的6个额外的F11突变（参见例如264900.0004和264900.0005），并指出在非德系犹太人患者中发现了5个突变，在日本患者中发现了2个，在英国患者中发现了3个。
Mitchell等人（1999）对3名杂合因子XI缺乏症患者的F11基因进行了SSCP分析。发现3个错义突变：arg308突变为cys（264900.0009），ala412突变为val（264900.0010），ser576突变为arg（264900.0011）。在这 3 名患者中，XI 因子抗原水平从 22.9 变化到 38.6，XI 因子活性从 27% 变化到 50%。他们推测这些杂合状态的突变导致临床表现的机制。
Salomon 等人（2003）进行了一项研究，以确定因子 XI 严重缺乏的患者中获得性因子 XI 抑制剂的患病率，辨别这些抑制剂是否与特定突变相关，并表征了它们的活性。118 名以色列患者中，7 人患有抑制剂；全部属于21个glu117-to-ter（264900.0002）纯合子亚组，有血浆替代治疗史。来自英国和美国的另外三名患有抑制剂的患者也具有这种基因型并暴露于血浆。抑制剂影响凝血酶或因子XIIa对因子XI的激活以及因子XIa对因子IX的激活。
Kravtsov 等人（2004）在 2 名不相关的患者中，每一位患者的 XI 因子水平低于正常值的 20%，并且有表明显性疾病遗传的家族史，Kravtsov 等人（2004）均鉴定出 F11 基因错义突变（264900.0014-264900.0015）的杂合性。转染的成纤维细胞不分泌突变体。在使用野生型因子 XI 构建体的共转染实验中，具有突变的构建体使野生型分泌减少约 50%，与显性失活效应一致。该数据支持了一种模型，其中不可分泌的突变因子 XI 多肽通过异二聚体形成将野生型多肽捕获在细胞内，导致血浆因子 XI 水平低于导致常染色体隐性遗传因子 XI 缺乏的突变杂合子。
Hill 等人（2005）在来自 13 个不相关非犹太家庭的 30 名 XI 因子缺乏症患者的 F11 基因中发现了 12 种不同的突变。其中一个突变导致基因完全缺失（264900.0016）。
▼ 等位基因变异体（16个选例）：
.0001 因子 XI 缺陷
F11、IVS14DS、GA、+1
在一名患有 XI 因子缺陷的德系犹太人患者（612416）中，Asakai 等人（1989）鉴定出 F11 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 14 中 +1 位处的 G-to-A 取代和 glu117-to -三元突变（E117X；264900.0002）。
.0002 因子 XI 缺陷
F11、GLU117TER
在 4 名患有 XI 因子缺乏症的德系犹太人患者（612416）中，Asakai 等人（1989）鉴定出 F11 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 G-to-T 颠换，导致 glu117-to-ter （E117X）取代，以及外显子 9 中 T 到 C 的转变，导致 phe283 到 leu 取代（F283L；264900.0003）。在另一名德系犹太人患者中，他们鉴定出E117X突变和剪接位点突变（264900.0001）的复合杂合性。
这种变异存在于伊拉克犹太人中，其中 XI 因子缺乏症很少见。Asakai 等人（1991）在以色列德系犹太人检查的 86 个等位基因中发现了 49% 的突变。
.0003 因子 XI 缺陷
F11、PHE283LEU
关于 Asakai 等人（1989）在因子 XI 缺乏症患者复合杂合状态下发现的 F11 基因中 phe283-to-leu（F283L）突变（612416）的讨论，参见 264900.0002。
Asakai 等人（1991）在德系犹太人检查的 86 个等位基因中，47% 发现了这种变异。他们发现，与 E117X 突变（264900.0002）纯合子或两种突变复合杂合子的患者相比，该突变纯合子患者的 XI 因子凝血活性水平显着更高，并且损伤相关出血事件显着减少。这三组中的每组在局部纤溶增强的部位（例如泌尿道）或拔牙过程中手术后出血并发症的发生率都有相似的增加。
Meijers et al.（1992）在体外表达系统中表征了该突变因子XI。
.0004 因子 XI 缺陷
F11、IVS9AS、AG、-2
Pugh 等人（1995）在一名 XI 因子缺陷患者（612416）的 F11 基因内含子 9 的倒数第二个碱基处发现了 A 到 G 的突变。3-prime 剪接位点处的这种 AG-to-GG 变化是已观察到的变化类型，当它发生在 HBB 基因中时，它会导致多种疾病，例如 β-地中海贫血（613985）（参见 141900） ）；家族性III型高脂蛋白血症，当其发生在APOE基因中时（107741.0005）；和无白蛋白血症，当它发生在 ALB 基因（103600.0027）中时。
.0005 因子 XI 缺陷
F11、IVS5DS、GC、+5
Pugh 等人（1995）在一名 XI 因子缺乏症患者（612416）中发现，外显子 5 之后的内含子 5 的第五个碱基处存在 G 到 C 的颠换。已知 82% 的内含子中，G 是第五个碱基。真核细胞核基因；改变该位置的碱基会降低体外研究中获得的成熟 mRNA 的水平。
.0006 因子 XI 缺陷
F11、PHE442VAL
Imanaka 等人（1995）研究了 2 名不相关的非犹太人 CRM 阴性因子 XI 缺乏症患者（612416）。在对每个外显子和侧翼内含子序列进行 PCR 扩增后，通过 SSCP 分析筛选它们的 F11 基因。对表现出异常迁移率的 DNA 片段进行了克隆和测序。在第一个患者中，外显子 12 中的 T 至 G 颠换导致 phe442 至 val 取代（F442V）。该突变导致因子 XI 的蛋白酶结构域内发生替换。两个人的突变都是杂合的，只有轻微的出血倾向。病例1为37岁女性，在因二尖瓣疾病开始口服抗凝治疗前进行筛查时发现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长。她一向很容易碰伤，但在没有大出血的情况下拔掉了智齿，并平安生下了两个孩子。她月经量多。父亲和叔叔在拔牙和腺样体扁桃体切除术后出血过多，因子 XI 水平中等。另请参阅 264900.0007。
.0007 因子 XI 缺陷
F11、CYS128TER
Imanaka 等人（1995）研究的 2 例 CRM 阴性因子 XI 缺乏症的非亲属非犹太患者（612416）中，有 1 例在 F11 基因的外显子 5 中存在杂合性 C 至 A 转变，导致 cys128 至-三元（C128X）取代。他是一名 50 岁男性，在 34 岁时进行鼻中隔粘膜下切除术和 17 岁时拔牙后出现过度出血。该突变预计会因 mRNA 不稳定和/或截断的错误折叠而导致因子 XI 缺乏。蛋白质。另请参阅 264900.0006。
Dai等（2004）在复合杂合性中发现了C128X突变，并伴有错义突变（K252I；264900.0013）在2名欧洲白种人血统的相关患者中。这 2 名患者在腹腔镜绝育术后没有活动性出血问题。术前实验室检查显示活化部分凝血活酶时间延长。
.0008 因子 XI 缺陷
F11、THR386ASN
Wistinghausen 等人（1997）在一位来自东耶路撒冷的 8 岁因子 XI 缺乏症阿拉伯女孩（612416）中，在 F11 基因的外显子 11 中发现了纯合 1254C-A 突变，导致 thr386- to-asn（T386N）替代。作者推测这种取代干扰了分子的折叠和分泌。一名兄弟姐妹和父亲也患有严重的 XI 因子缺乏症。提议者和她父亲的父母都是堂兄弟姐妹。因此，这是一个伪支配地位的例子。
.0009 因子 XI 缺陷
F11、ARG308CYS
在一名有容易瘀伤史的患者中，由于提出腺样体扁桃体切除术并被认为有出血风险而被转诊研究（612416），Mitchell等人（1999）发现了由F11 基因外显子 9 中的 CGC 到 TGC 转变。
.0010 因子 XI 缺陷
F11，ALA412VAL
Mitchell 等人（1999）研究了一位患有月经过多两年的患者，最近的牙科治疗导致她面部出现大面积瘀伤和流鼻血。她被发现具有杂合范围内的因子 XI 水平（612416），并且由于 F11 基因的外显子 11 中的 GCT 到 GTT 转换而存在杂合的 ala412-to-val（A412V）突变。
.0011 因子 XI 缺陷
F11，SER576ARG
Mitchell等人（1999）对一名因宫颈糜烂而出血并在妊娠中期流产的患者（612416）进行了F11基因的分子分析。他们在外显子 15 中发现了一个杂合的 C 到 A 的颠换，导致了 ser576 到 arg（S576R）的取代。
.0012 因子 XI 缺陷
F11，CYS38ARG
Bauduer 等人（1999）在居住在法国南部的巴斯克人中发现了一个由 39 名 XI 因子缺乏症个体组成的群体（612416）。Zivelin 等人（2002）确定了 16 名 b 伸蛋白 g 患者（12 个不相关的法国巴斯克家族）因子 XI 缺乏的分子基础。在8个家族中，F11基因外显子3中的杂合209T-C转变导致cys38-to-arg（C38R）取代。对 206 名法国巴斯克对照者的调查显示，突变等位基因的患病率为 0.005。基于 10 个基因内多态性研究的单倍型分析与 C38R 突变的共同祖先（创始人效应）一致。其他 4 个患有 XI 因子缺乏症的法国巴斯克家族各有一个新的突变。
.0013 因子 XI 缺陷
F11、LYS252ILE
在 2 例欧洲白种人血统 XI 因子缺乏症相关患者（612416）中，Dai 等（2004）鉴定出 F11 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 8 中的 A 到 T 颠换，导致 lys252- to-ile（K252I）取代，以及C128X（264900.0007）突变。术前实验室检查发现严重的XI因子缺乏，但患者在腹腔镜绝育术后没有活动性出血问题。转染的 BHK 细胞中的表达研究表明，虽然合成了突变蛋白，但分泌减少。用 ile（一种带中性电荷的疏水性氨基酸）替换 lys（一种带正电荷的亲水性氨基酸），改变了因子 XI 第三个苹果结构域内的电荷和极性。Dai et al.（2004）认为这可能导致因子XI分子构象不稳定，干扰分泌。
.0014 因子 XI 缺陷
F11、GLY400VAL
Kravtsov 等人（2004）在一名 XI 因子水平低于正常值 20% 且有家族史表明 XI 因子缺乏显性遗传的患者（612416）中发现了 F11 基因第 11 号外显子中的杂合 1296G-T 颠换。 ，导致gly400-to-val（G400V）替代。转染的成纤维细胞不分泌突变体。在使用野生型因子 XI 构建体的共转染实验中，具有突变的构建体使野生型分泌减少约 50%，与显性失活效应一致。
.0015 因子 XI 缺陷
F11、TRP569SER
在一名 XI 因子水平低于正常值 20% 且有家族史表明 XI 因子缺乏显性遗传的患者（612416）中，Kravtsov 等人（2004）在 F11 基因的外显子 15 中发现了杂合的 1804G-C 颠换。 ，导致trp569-to-ser（W569S）替换。转染的成纤维细胞不分泌突变体。在使用野生型因子 XI 构建体的共转染实验中，具有突变的构建体使野生型分泌减少约 50%，与显性失活效应一致。患者父亲的因子XI水平为正常值的25%至30%，也携带W569S突变。
.0016 因子 XI 缺陷
F11、删除
Hill 等人（2005）在 XI 因子缺陷家族的 9 名受影响成员（612416）中发现了 F11 基因的杂合 31.5-kb Alu 介导的全基因缺失。该表型与其他 XI 因子缺乏症患者的表型相似。
