免疫缺陷67；IMD67
IRAK4 缺陷; IKAK4D
侵袭性肺炎球菌疾病，反复发作; IPD
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包括侵袭性肺炎球菌疾病的预防
有证据表明免疫缺陷67（IMD67）是由编码白介素1受体相关激酶4（IRAK4；IRAK4）的基因纯合或复合杂合突变引起的。606883）位于染色体 12q12 上。
▼ 说明
免疫缺陷-67（IMD67）是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷，其特征是从婴儿期或幼儿期开始反复出现严重的全身性和侵袭性细菌感染。最常见的微生物是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌；还可能观察到假单胞菌和非典型分枝杆菌。IMD67 在婴儿期和幼儿期会危及生命。首次侵袭性感染通常发生在 2 岁之前，其中脑膜炎占细菌感染的 41%。幼儿期死亡率很高，大多数死亡发生在 8 岁之前。受影响个体对感染的炎症反应受损，包括不发烧和中性粒细胞减少，尽管红细胞沉降率（ESR）和 C 反应蛋白可能升高。一般免疫检查结果趋于正常，B 细胞、T 细胞和 NK 细胞水平正常。然而，更详细的研究表明细胞因子对脂多糖（LPS）和IL1B（147720）刺激的反应受损；对TNFA（191160）的反应通常是正常的。患者对大多数疫苗接种都有良好的抗体反应，但肺炎球菌疫苗接种除外。一般不会观察到病毒、真菌和寄生虫感染。早期发现对于儿童早期至关重要，因为使用 IVIg 或某些抗生素进行预防性治疗是有效的；这种疾病往往会在青春期左右自然改善。在分子水平上，该疾病是由于选择性Toll受体（见TLR4, 603030）/IL1R（见IL1R1, 147810）信号通路功能受损，最终激活NFKB（164011）产生细胞因子（Ku et al., 2007总结） ; 皮卡德等人，2010；格拉齐奥利等人，2016）。
另见IMD68（612260），由MYD88基因（602170）突变引起，表现出与IMD67相似的表型。由于MYD88和IRAK4基因在相同的细胞内信号通路中相互作用，因此临床和细胞特征几乎无法区分（Picard等人总结，2010）。
▼ 临床特征
Kuhns等（1997）报道了一名15岁女孩，自幼就有反复感染史。她出生时脐带没有延迟分离。她的感染与轻微或无发热反应以及持续性中性粒细胞减少症相关，包括肺炎球菌脑膜炎、奈瑟菌和金黄色葡萄球菌以及其他感染。在体内和体外，她对 LPS 和 IL1B 的反应较差，但对 TNFA 的反应正常，表明上游信号通路存在缺陷。Medvedev等人（2003）在对该患者的随访报告中指出，她的临床表现在青春期后有所改善。
Haraguchi 等人（1998）描述了一名由乱伦关系出生的 3 岁女孩，她在婴儿期就出现反复严重感染，包括蜂窝织炎、淋巴结炎、化脓性关节炎以及金黄色葡萄球菌和肺炎球菌引起的败血症。她没有发烧。详细的免疫学检查显示 IL12 产生不足（参见 IL12B, 161561）。患者的外周血单核细胞（PBMC）表现出对抗原的正常增殖反应和正常的免疫反应，包括体内产生针对白喉、破伤风和肺炎球菌抗原的抗体。免疫球蛋白水平以及 B 细胞和 T 细胞表型也正常。相反，与经过类似处理的对照细胞相比，使用患者刺激的PBMC上清液无法检测到IL12 p70异二聚体的产生。尽管存在，但 IFNG（147570） 减少，并且患者细胞不会响应重组 IFNG、金黄色葡萄球菌或 LPS 产生 IL12。适当刺激后，患者细胞能够产生IL2（147680）、IL6（147620）、TNFA（191160）和IFNG。研究结果表明，要么是激活 IL12B 基因表达的信号通路存在缺陷，要么是 IL12B 本身存在异常。
Picard等（2003）描述了3名无关的儿童，包括Haraguchi等（1998）最初报道的儿童，其反复感染且炎症反应差，其中细胞外化脓性细菌是唯一导致感染的微生物。革兰氏阳性肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌是最常见的，也是 2 名患者中唯一发现的病原体。感染在生命早期就开始发生，但随着年龄的增长而减少，患者在 6 岁、11 岁和 7 岁时病情良好，无需接受治疗。所有已知的原发性免疫缺陷均被排除。特别是，患者针对蛋白质和多糖抗原（包括肺炎链球菌抗原）的血清抗体滴度正常。患者的单核细胞均未对LPS产生反应；然而，他们对TNF-α（191160）反应正常。通过 NF-kappa-B（见 164011）和 p38-MAPK 的激活评估，患者对 IL1B、IL18（600953）或任何 TLR1-6（见 601194）或 TLR9（605474）配体没有反应。 600289）和IL1B、IL6、IL12、TNFA和IFNG的诱导。
在对 Picard 等人（2003）报告的患者进行随访时，Day 等人（2004）发现 2 名患者继续表现良好，但 1 名 8 岁女孩无法维持抗体反应多糖或蛋白质抗原或新抗原-噬菌体。她继续反复出现细菌和真菌感染，最终需要静脉注射免疫球蛋白治疗。他们建议对反复出现细菌和真菌感染且对免疫接种没有持续抗体反应的患者进行 IRAK4 缺陷检测。
Enders et al.（2004）报告了 2 个兄弟姐妹，由土耳其近亲父母所生，IMD67。他们在婴儿期就出现反复感染，包括支气管炎、胃肠炎、骨髓炎和肺炎球菌脑膜炎。尽管接受了治疗，两人还是去世了，分别是 14 个月大和 2 个月大。在感染过程中，两个孩子的炎症反应都很差，没有发烧，这表明 NFKB 介导的免疫力存在缺陷。
Takada et al.（2006）报道了 2 名日本同胞患有 IMD67。两人的脐带分离均延迟在出生后 34 至 39 天。那位年长的同胞在出生后的第一年就出现了复发性肺炎球菌脑膜炎和关节炎，在 2 岁时就致命了。基础免疫学研究没有异常，他已经接种了几次疫苗，没有出现不良反应；他没有接受肺炎球菌疫苗接种。弟弟5个月大时没有明显感染。然而，体外研究表明，患者单核细胞在响应 LPS 和 IL1B 时产生 IL6 和 TNFA 有缺陷。流式细胞术研究表明，LPS 导致细胞内 TNFA 产生受损，作者建议可以将其用作筛选方法。Takada 等人（2016）报告了该家庭的随访情况，指出第一份报告中的弟弟和另一名受影响的兄弟都患有该疾病，自婴儿期早期起就没有因抗菌药物预防而发生侵袭性细菌感染。诊断。
Ku et al.（2007）报道了一名 7 岁男孩，其父母为无关的匈牙利人，IMD67。他进行了常规免疫接种，没有出现并发症。3岁时，他因肺炎球菌感染而出现右髋关节炎，随后在5岁时出现肺炎球菌脑膜炎。在这些发作期间，他要么不发烧，要么低烧且白细胞计数低，这表明他患有肺炎球菌性脑膜炎。炎症反应差。ESR 和 C 反应蛋白增加。尽管他未能对肺炎球菌疫苗产生良好的抗体反应，但免疫学检查基本正常；对其他疫苗接种的反应正常。他没有其他细菌、真菌或病毒感染。与对照组相比，患者细胞对 IL1B 和 LPS 的反应显示出 IL6 产生受损，但对 TNFA 的反应正常。这些发现表明TLR（见603030）-NFKB（见164011）信号通路存在缺陷。
Lavine et al.（2007）报道了 3 位患有 IMD67 的同胞。第一个孩子在 5 个月大时因金黄色葡萄球菌脑膜炎引起的感染性休克死亡。另外2名同胞是双胞胎，从小就反复出现严重的全身感染，主要是肺炎球菌，也有假单胞菌和非典型分枝杆菌。两对双胞胎的炎症症状均延迟或减弱，例如不发烧和持续性中性粒细胞减少症。他们一直接受 IVIg 治疗直到大约 18 ，但在年轻时没有出现感染复发。免疫学研究表明，与对照相比，LPS 或 IL1B 产生的 IL6 产生受损。还有一些 T 细胞功能障碍的证据，包括 CD3+ T 细胞数量低和对抗原的增殖反应不同程度受损。对大多数疫苗接种都有正常的抗体反应，但对肺炎球菌疫苗则不然。这些发现表明适应性免疫系统和先天免疫系统均存在缺陷，并且还表明这种情况可能会随着年龄的增长而改善。
Ku et al.（2007）报道了28例IMD67患者。许多患者此前已有报道。大多数患者在儿童时期出现侵袭性且经常复发的肺炎球菌疾病，但除严重葡萄球菌疾病外，其他感染很少见。尽管近一半患者死亡，但死亡仅发生在8岁及以下的患者中。老年患者的疾病往往会得到缓解。对患者白细胞亚群的详细分析表明，只有TLR3激动剂poly（I:C）可以诱导11种非IFN细胞因子的产生。TLR4 激动剂 LPS 可以诱导骨髓树突状细胞和单核细胞衍生的树突状细胞的一些反应。TLR3（603029）-和TLR4-干扰素-α（IFNA；147660）/β（IFNB；147640）通路没有受损。Ku等人（2007）得出结论，IRAK4依赖性TLRs和IL1Rs对于儿童对化脓性细菌（尤其是肺炎链球菌）的免疫至关重要，但它们对于大多数感染的保护性免疫并不是必需的。
Hoarau et al.（2007）报道了一名 14 岁法国男孩，其父母无关，患有 IRAK4 缺陷，其特征是从 15 天起开始出现反复感染、骨髓炎和蜂窝织炎。除了C反应蛋白（CRP）升高；123260）和中性粒细胞数量非常低，他的免疫状态正常。
Picard等（2010）报告并回顾了来自31个家族的48名IMD67患者的特征，其中包括36名先前报告的患者和12名新患者。这些家庭来自多个国家；5个家庭是近亲结婚。一般来说，免疫学检查显示 T 和 B 淋巴细胞、NK 细胞、单核细胞、树突状细胞和 Ig 水平正常，尽管一些患者的某些 Ig 亚群水平相对较高。这些患者对大多数疫苗接种都有良好的抗体反应，但大约一半的患者对肺炎球菌抗原的反应较差。大多数患者出现早发性侵袭性细菌感染，包括脑膜炎、败血症、关节炎、骨髓炎和深部组织脓肿。还观察到非侵入性皮肤或上呼吸道感染。最常见的微生物是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。不太常见的微生物包括流感嗜血杆菌、志贺氏菌和奈瑟氏菌。受影响的个体炎症反应受损，表现为低热或无发烧以及白细胞和中性粒细胞水平低；C反应蛋白水平是可变的。对患者细胞的功能研究表明，细胞因子对 TLR 和 IL1R 激动剂的反应受损，例如 IL6 和 TNFA 产量低。许多人死于这种疾病，全部在 8 岁之前，大多数在 2 岁之前。使用抗生素和静脉注射免疫球蛋白进行预防性治疗有利于生存。临床状态和结果随着年龄的增长而改善，尤其是在青春期。Picard et al.（2010）指出对某些细菌感染的敏感性较小，并强调早期诊断对于开始治疗至关重要。
Grazioli et al.（2016）报告了两姐妹，其父母是非亲属的欧洲裔加拿大人，患有IMD67，表现为严重侵袭性肺炎球菌脑膜炎，导致2岁和3岁时死亡。他们都在生命早期接受过常规免疫，免疫细胞水平正常，感染期间没有发烧，表明炎症反应较差。
Takada et al.（2016）报告了来自6个无关家庭的10名日本患者患有IMD67。其中一个家庭以前曾被报道过（Takada et al., 2006）；该家庭的同胞均得到早期治疗，未出现侵袭性感染。另外8名患者在4岁之前曾有过严重的侵袭性细菌感染。其中 7 人患有肺炎球菌脑膜炎，尽管早期接受了抗生素治疗，但仍有 5 人死于感染。4例患者脐带分离延迟（晚于21天）。实验室研究显示血清 Ig 水平、淋巴细胞亚群、NK 活性或针对 PHA 的淋巴细胞增殖反应没有明显异常。然而，所研究的患者受到刺激的单核细胞产生的 TNFA 减少了。
▼ 遗传
Picard et al.（2003）报道的IMD67在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Picard等人（2003）在3名IMD67患者中鉴定出IRAK4基因的纯合性功能丧失突变（见606883.0001-606883.0002）。在每种情况下，突变都与激酶的完全缺乏有关。其中一名患者最初由 Haraguchi 等人（1998）报道。
在一名患有IMD67的15岁女孩中（Kuhns et al., 1997），Medvedev et al.（2003）在IRAK4基因中发现了复合杂合突变（606883.0002和606883.0003）。这两种突变都导致蛋白质具有完整的死亡结构域，但激酶结构域被截短，从而阻止了全长 IRAK4 的表达并赋予隐性表型。
Enders等人（2004）在一名土耳其近亲出生的IMD67患者身上发现了纯合移码突变（c.573delA；606883.0008）在IRAK4基因中。没有材料可用于进一步分析，但突变与家族中的疾病分离。一名类似患病的同胞死于该病，但没有该同胞的 DNA。
Takada等人（2006）在2名患有IMD67的日本同胞中鉴定出IRAK4基因中的纯合移码突变（606883.0009）。该突变与家庭中的疾病分离。
Ku等人（2007）在一名匈牙利籍非亲属所生的7岁男孩中发现IMD67与IRAK4基因的2个突变的复合杂合性有关，该突变位于内含子10（c.1189-1G-T， 606883.0004和c.1188+520A-G、606883.0005）。作者指出，该患者是第一个发现 IRAK4 基因非编码突变的患者。
Lavine等人（2007）在2名患有IMD67的同胞中鉴定出IRAK4基因中的纯合无义突变（Q293X；606883.0002）。该突变与家庭中的疾病分离。
Hoarau等人（2007）在一名患有IMD67的14岁法国男孩中鉴定出IRAK4基因的复合杂合突变（参见606883.0006和606883.0007）。用 TLR 激动剂刺激患者的 PMN 发现 IRAK1（300283）磷酸化缺失并且 PMN 反应受损。然而，除了细胞因子的产生外，对 TLR9 激动剂 CpG 的反应正常。用PI3K（见601232）抑制剂预处理后观察到TLR9反应受损。Hoarau et al.（2007）提出，可能存在一条孤立于经典MYD88（602170）-IRAK4途径之外的替代TLR9途径导致PI3K激活。他们认为，这种替代途径可能在控制 IRAK4 缺陷患者的化脓性细菌以外的微生物感染方面发挥作用。
Takada等人（2016）在来自5个不相关的日本家族的9名IMD67患者中发现了IRAK4基因的纯合移码突变（606883.0009）。另一位受影响的日本患者（患者 4）是该突变和无义突变的复合杂合子。研究结果表明，移码突变是日本人群中的奠基突变。
▼ 发病机制
通过研究 1 名 IRAK4 缺陷患者和 3 名 NEMO（300248）缺陷患者的 PMN 中 TLR4 配体 LPS 和细菌趋化剂 fMLP 的反应，导致 X染色体连锁高 IgM 免疫缺陷伴外胚层发育不良（300291）， Singh 等人（2009）证明，寡聚中性粒细胞 NADPH 氧化酶（NOX；NOX；见300481）。在缺乏 IRAK4 的 PMN 中，这种反应特别弱或不存在。NEMO 缺陷型 PMN 的表型介于 IRAK4 缺陷型 PMN 和正常 PMN 之间。LPS 和 fMLP 诱导的 p38（MAPK14；MAPK14；600289）在这两个缺陷中都被观察到。Singh et al.（2009）提出，对于IRAK4缺陷或NEMO缺陷患者，NOX活性降低可能导致感染风险增加。
