脊髓小脑共济失调 44；SCA44

有证据表明脊髓小脑共济失调 44（SCA44）是由染色体 6q24 上的 GRM1 基因（604473）杂合突变引起的。

关于常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调遗传异质性的讨论，参见SCA1（164400）。

▼ 临床特征

Watson等（2017）报道了2个无血缘关系的家系，其中共有7人成年起病为缓慢进行性脊髓小脑性共济失调（发病范围为20多岁至50多岁）。特征包括由于步态共济失调而导致行走困难和频繁跌倒，尽管没有人坐轮椅或严重残疾。不同的特征包括构音障碍、吞咽困难、辨距障碍和轮列运动障碍。一些患者反射正常，而另一些患者则表现出反射亢进和痉挛。一名患者患有过度眼跳。没有人患有感觉障碍或认知功能障碍。在 1 个家庭中，听力损失似乎与共济失调无关。脑成像显示小脑萎缩。

临床变异性

Watson等人（2017）报道了一名5岁女孩，其父母无关，患有早发性复杂SCA44。她出生后不久就表现出运动发育迟缓和眼球运动迟缓。她在 21 个月大时开始走路时步态共济失调，并表现出言语迟缓和学习困难。脑成像正常。

▼ 遗传

Watson等人（2017）报道的SCA44在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Watson 等人（2017）在 2 个不相关的成年发病 SCA44 家庭（家庭 1 和 2）的受影响成员中，发现了 GRM1 基因的杂合错义突变（分别为 Y792C，604473.0002 和 Y262C，604473.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，这两种突变都会导致过度 mGluR1 信号传导的功能获得。Watson 等人（2017）认为这会导致钙水平升高和神经元兴奋毒性，从而对小脑浦肯野细胞产生不利影响。一名来自无关家庭的女孩较早发病，患有更严重的神经系统疾病，其GRM1基因携带新杂合截短突变（604473.0004）。体外研究表明，这种突变导致功能丧失，并具有显性失活效应。动物模型显示，mGluR1 功能丧失会导致小脑和其他大脑区域的发育和功能缺陷。体外研究表明，通过荧光素酶测定评估，Nitazoxanide（mGluR1 的负变构调节剂）在瞬时转染的 HEK293FT 细胞中被证明是这两种突变受体的有效抑制剂。这些结果提出了一种可能的治疗策略，即使用 GRM1 抑制剂治疗 GRM1 基因功能获得性突变的个体。