激酶 D 相互作用底物，220-KD; KIDINS220

锚蛋白重复序列丰富的跨膜蛋白; ARMS

HGNC 批准的基因符号：KIDINS220

细胞遗传学定位：2p25.1 基因组坐标（GRCh38）：2:8,721,081-8,837,613（来自 NCBI）

▼ 说明

KIDINS220 基因编码一种支架蛋白，通过协调神经营养素信号通路来控制轴突和树突成熟（Josifova 等人总结，2016）。它是蛋白激酶D（PKD）的底物；605435）并且还与其他激酶相互作用，主要在神经元细胞中（Iglesias et al., 2000；阿雷瓦洛等人，2004）。

▼ 克隆与表达

Iglesias 等人（2000）通过对表达高水平 Pkd 的大鼠 PC12 嗜铬细胞瘤细胞的裂解物进行免疫沉淀，然后进行体外激酶测定和 SDS-PAGE 分析，孤立出一种 220 kD 的蛋白质，他们将其命名为 Kidins220。通过序列和数据库分析，然后对 PC12 细胞进行 RT-PCR，他们克隆了大鼠 Kidins220，并在果蝇、线虫和哺乳动物（包括人类）中鉴定了直向同源物。推导的 1,763 个氨基酸的大鼠蛋白包含一个具有 11 个锚蛋白（见 612641）重复序列的细胞内 N 末端和一个 ATP/GTP 结合位点，随后是 4 个假定的跨膜结构域和一个具有丝氨酸磷酸化位点和脯氨酸的细胞内 C 末端。富裕地区。Northern印迹分析检测到Kidins220在大脑中表达显着，在心脏中表达水平低得多，并且在所检查的其他大鼠组织中没有表达。在细胞系中，Kidins220 表达仅存在于神经起源的大鼠和小鼠细胞系中。免疫细胞化学和电子显微镜显示 Kidins220 定位于 PC12 细胞的质膜和细胞内区室。分化后，Kidins220 在神经突尖端积累。

Kong等人（2001）孤立地克隆了大鼠KIDINS220，他们将其命名为ARMS，并通过数据库分析鉴定了人类KIDINS220。大鼠和人类 KIDINS220 均编码 1,715 个氨基酸的蛋白质，并且它们具有 91% 的氨基酸同一性。除了锚蛋白重复序列和 4 个跨膜结构域外，KIDINS220 还包含一个无菌 α 基序（SAM）结构域和位于胞内 C 端的 PDZ 结合位点。Northern印迹分析检测到Kidins220在几乎所有检查的大鼠组织中表达，其中在神经系统中表达最高。大鼠大脑的原位杂交揭示了各种成年神经元群体的表达。在胚胎第 14 天表达受到更多限制，在脊髓、背根神经节和各个脑区有显着表达。

Schmieg et al.（2015）证明KIDINS220在不同小鼠和人体组织中经历选择性末端外显子剪接，在大脑发育过程中存在差异剪接。在发育中的人脑中发现了 KIDINS220 的三种不同的选择性剪接亚型。对培养的啮齿动物神经元细胞的研究表明，各种剪接亚型在发育过程中表现出时空调节，在不同的神经元群体（包括皮质神经元、海马神经元和运动神经元）中具有不同的模式。皮层和海马神经元以及神经内分泌细胞中的神经营养蛋白受体刺激诱导了特定亚型的表达，这些亚型表现出不同的细胞定位：一些亚型针对质膜和神经突尖端，而其他亚型则显示细胞内核周定位。KISIN220 与神经营养素 Trk 受体结合（例如，参见 NTRK1, 191315），并且还包含驱动蛋白相互作用基序（KIM），表明它可能将信号传导受体与运动蛋白连接起来，并调节受体复合物在细胞内运输至其目标目的地。

▼ 基因功能

Iglesias et al.（2000）发现Pkd与PC12细胞中的内源性Kidins220相互作用并在ser919位点磷酸化。他们得出的结论是 KIDINS220 是 PKD 的生理底物。

Kong等（2001）发现，直接或通过酪氨酸激酶受体Ntrk1（191315）或Ntrk2（600456）用Ngf（162030）、Bdnf（113505）或Efnb2（600527）处理后，Arms的酪氨酸残基被磷酸化。），分别在PC12细胞、大鼠海马神经元和小鼠/大鼠神经元/神经胶质瘤杂交瘤细胞系中。

Riol-Blanco et al.（2004）发现KIDINS220在单核细胞和外周血人未成熟树突状细胞中表达。运动行为的免疫荧光和共聚焦显微镜分析表明，KIDINS220 以及各种信号分子在膜突起上依赖 F-肌动蛋白（参见 102610）表达。Kidins220 也在脂筏中被发现。

Arevalo 等人（2004）表明，大鼠 Arms 与 Trk 酪氨酸受体激酶相互作用，并且这种相互作用需要两种蛋白质的跨膜结构域。Arms还与Crkl（602007）和Crkl-C3g（RAPGEF1；600303），在用 Ngf 刺激后，无论是组成型水平还是增强水平。这些相互作用导致 Rap1（179520）依赖性持续 Erk（见 601795）激活。使用针对 Arms 的小干扰 RNA 进行治疗可显着减少神经营养蛋白引发的 Erk 信号传导，而不影响 Kras（190070）或 Akt（164730）的激活。Arevalo 等人（2004）提出，ARMS 是神经营养素延长 MAP 激酶信号传导的主要神经元特异性平台。

Bracale et al.（2007）以大鼠 Arms 为诱饵，利用酵母 2-hybrid 筛选大鼠脑 cDNA 文库，鉴定出传统的驱动蛋白子单元 Klc1（600025）作为结合伴侣，并通过 Pull-down 证实了这种相互作用。和免疫沉淀实验。共聚焦显微镜证明 Arms 和 Klc1 在 Ngf 分化的 PC12 细胞中共定位。突变分析表明，结合是通过跨越 Arms 残基 1361 至 1395 的 KLC 相互作用基序和跨越四肽重复序列和七肽重复序列（氨基酸 83 至 296）的 Klc1 区域发生的。对 PC12 细胞的进一步研究表明，与 Klc1 形成复合物对于 Arms 的运输和细胞内定位是必要的。

▼ 测绘

Gross（2014）根据KIDINS220序列（GenBank BC130610）与基因组序列（GRCh37）的比对，将KIDINS220基因定位到染色体2p25.1。

▼ 分子遗传学

痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖

3例无亲属关系的痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖患者（SINO；617296），Josifova et al.（2016）在KIDINS220基因中鉴定出3种不同的从头杂合截短突变。前2个突变（W1350X, 615759.0002; 对目标基因panel进行二代测序分析发现Q1366X, 615759.0002），以及第三个突变（c.4530dupA; 615759.0003）通过全外显子组测序。对前 2 名患者细胞的分析表明，他们的突变导致产生截短的蛋白质，这些蛋白质与 Schmieg 等人（2015）描述的具有替代末端外显子剪接的功能性 KIDINS220 剪接变体相似。这 2 个突变导致 KIM 基序之前的截短，而 c.4530dupA 突变预计会形成带有 KIM 基序的截短蛋白。Josifova et al.（2016）提出，这些截短亚型的组成型表达可能会干扰 KIDINS220 剪接的复杂时空调节，而这对于神经元和神经突的正常发育是必需的。ExAC 数据库（2015 年 9 月）中，5 个未受影响的个体中存在 KIDINS220 基因的三种不同截短变体：E1530X、R1736X 和 S1740X。这些变化也发生在该基因的最后一个外显子中，这表明并非每个功能丧失变异都会导致该表型。

Yang等人（2018）在一名患有SINO的3岁中国女孩身上发现了KIDINS220基因的杂合移码突变（615759.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

脑室扩大和关节弯曲

近亲结婚的 3 名同胞胎儿患有脑室扩大和关节弯曲（VENARG；619501），Mero et al.（2017）在KIDINS220基因（615759.0005）中发现了纯合移码突变。该突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。对亲本细胞的研究表明，该突变破坏了剪接位点，并可能诱导无义介导的 mRNA 衰减。尽管没有进行额外的功能研究，但研究结果与功能完全丧失一致。

El-Dessouky 等人（2020）在埃及近亲结婚的胎儿中与 VENARG 一起鉴定出 KIDINS220 基因（615759.0006）中存在纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母中以杂合状态存在。gnomAD 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Jacquemin et al.（2020）在巴基斯坦近亲结婚的 3 个同胞胎儿中，用 VENARG 鉴定出 KIDINS220 基因（615759.0007）中的纯合框内缺失。通过外显子组测序发现的突变在未受影响的父母中以杂合状态存在。它不在 gnomAD 数据库中。转染该突变的HEK293细胞的体外功能表达研究表明，该突变干扰了KIDINS220与TRKA（NTRK1; 191315），作者认为这可能对参与发育的下游信号通路产生不利影响。没有对患者细胞进行研究。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖

KIDINS220、TRP1350TER

一名 14 岁男孩，患有痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖（SINO；Josifova et al.（2016）在KIDINS220基因中发现了一个从头杂合的c.4050G-A转换（c.4050G-A, NM_020738.2），导致trp1350到ter（W1350X）的取代。该突变是通过目标基因组的下一代测序分析发现的，并通过桑格测序证实。该变体根据 dbSNP（build 137）、Exome Variant Server（2014 年 7 月）和 1000 Genomes Project（2014 年 7 月）数据库进行过滤。对患者细胞的分析表明存在突变转录本，表明该转录本逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并且存在 150 kD 截短的蛋白质。与野生型基因的表达相比，该突变在斑马鱼胚胎运动神经元中的表达导致受精后 5 天躯干痉挛程度略有增加。

.0002 痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖

KIDINS220、GLN1366TER

一名 15 岁男孩，患有痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖（SINO；Josifova et al.（2016）在KIDINS220基因中发现了一个从头杂合的c.4096C-T转换（c.4096C-T, NM_020738.2），导致gln1366-to-ter（Q1366X）取代。该突变是通过目标基因组的下一代测序分析发现的，并通过桑格测序证实。该变体根据 dbSNP（build 137）、Exome Variant Server（2014 年 7 月）和 1000 Genomes Project（2014 年 7 月）数据库进行过滤。HEK293T 细胞中突变的表达表明存在 167 kD 截短蛋白，但神经元细胞研究表明，突变蛋白正确定位在细胞内和神经突尖端，与野生型相似。

.0003 痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖

KIDINS220，1-BP DUP，4520A

一名7岁男孩，患有痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤、肥胖（SINO；617296），Josifova et al.（2016）在KIDINS220基因中发现了一个从头杂合的1-bp重复（c.4520dupA，NM_020738.2），导致移码和提前终止（Leu1507PhefsTer4）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖

KIDINS220，2-BP DEL，4389AG

一名患有痉挛性截瘫、智力障碍、眼球震颤和肥胖的 3 岁中国女孩（SINO; 617296），Yang等人（2018）在KIDINS220基因中发现了一个杂合的2-bp缺失（c.4389_4390delAG，NM_020738），预计会导致移码和提前终止（Ser1463SerfsTer15）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 心室扩大和关节挛缩

KIDINS220，10-BP DEL，NT3394

3名受影响的同胞胎儿，由近亲结婚所怀，患有脑室扩大和关节弯曲（VENARG；619501），Mero et al.（2017）在 KIDINS220 基因的外显子 24 中发现了一个纯合的 10 bp 缺失（c.3394_3403del, NM_020738），预计会导致移码和提前终止（Gln1132SerfsTer30）。该突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。对亲本细胞的研究表明，该突变破坏了剪接位点，并可能诱导无义介导的 mRNA 衰减。尽管没有进行额外的功能研究，但研究结果与功能完全丧失一致。

.0006 心室扩大和关节挛缩

KIDINS220、1-BP DEL、NT208

埃及父母近亲怀孕的胎儿，患有脑室扩大和关节弯曲（VENARG；619501），El-Dessouky et al.（2020）在 KIDINS220 基因中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（c.208del），预计会导致移码和提前终止（Asp70IlefsTer18）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母中发现为杂合状态。家族史显示，有 2 名类似患病的同胞已死亡，7 名妊娠导致宫内流产，且与产前检测到的多种畸形有关；无法从这些人身上获得 DNA。gnomAD 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0007 心室扩大和关节挛缩

KIDINS220、9-BP DEL、NT2137

巴基斯坦近亲父母所怀的 3 名同胞胎儿，患有脑室扩大和关节挛缩（VENARG；Jacquemin et al.（2020）在KIDINS220基因第17号外显子中发现了一个纯合的框内9-bp缺失（c.2137_2145del, NM_020738.3），导致邻近的几个保守残基（Gln713_Leu715del）被缺失。第四跨膜结构域。通过外显子组测序发现的突变在未受影响的父母中以杂合状态存在。它不存在于 gnomAD 数据库中。转染该突变的HEK293细胞的体外功能表达研究表明，该突变干扰了KIDINS220与TRKA（NTRK1; 191315），作者认为这可能对参与发育的下游信号通路产生不利影响。没有对患者细胞进行研究。