盘状蛋白结构域受体家族，成员 1；DDR1
神经上皮酪氨酸激酶; NEP
受体酪氨酸激酶 NEP
上皮盘状蛋白结构域受体 1；EDDR1
上皮特异性受体激酶
神经营养酪氨酸激酶受体，4 型；NTRK4
酪氨酸激酶受体E；TRKE
PTK3, 小鼠, 同源物
盘状蛋白结构域受体；DDR
细胞粘附激酶；CAK
受体酪氨酸激酶 6；RTK6
HGNC 批准基因符号：DDR1
细胞遗传学定位：6p21.33 基因组坐标（GRCh38）：6:30,880,970-30,900,156（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Johnson等人（1993）通过筛选具有几种受体酪氨酸激酶共有序列的胎盘cDNA文库，克隆了人类DDR1，他们将其称为DDR。预测的蛋白质含有 913 个氨基酸，计算分子量为 105 kD。它具有 N 末端信号序列，随后是细胞外、跨膜和细胞质区域。胞外区包含盘状蛋白 I 样结构域、富含 pro/gly 的区域、4 个假定的 N-糖基化位点和 7 个半胱氨酸。胞质结构域包含富含 pro/gly 的区域和 C 端酪氨酸激酶结构域。Northern印迹分析在多种人类细胞系中检测到4.0-kb转录物，其中在乳腺癌细胞系和表皮样癌细胞系中表达最高。在几个小鼠组织中也检测到表达，其中肾脏、脾脏和胎盘中的表达水平最高。免疫印迹分析显示转染的 COS-7 细胞中存在 120 kD DDR 蛋白。在人类乳腺癌细胞系中检测到 DDR 蛋白，但在多种其他人类细胞系中未检测到。
Perez等人（1994）通过PCR鉴定HeLa细胞中的蛋白酪氨酸激酶，获得了编码DDR1的cDNA，他们将其称为CAK。推导的 913 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 101 kD。它具有 N 末端信号序列，随后是胞外结构域、跨膜区域和细胞质受体酪氨酸激酶结构域。N端胞外结构域与细胞粘附分子中发现的磷脂结合序列相似，例如神经元A5抗原和因子V（F5; 612309）和八（F8; 300841），有7个半胱氨酸、4个潜在的N-糖基化位点和一个弗林蛋白酶（FUR; 136950）切割位点（RxRR）。C 端激酶结构域包含受体酪氨酸激酶特征的基序，包括 ATP 结合环的规范 GxGxxG 序列和 4 个酪氨酸磷酸化位点，其中 3 个可能是自磷酸化的。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 5 kb 转录物，其中在脑和肺中表达最高。CAK 表达也在小鼠大脑和几种人类细胞系中检测到。
通过筛选具有TRKA催化结构域（NTRK1;）的角质形成细胞cDNA文库。Di Marco et al.（191315），随后筛选胎儿大脑和角质形成细胞cDNA文库，Di Marco等人（1993）克隆了DDR1的剪接变体，并将其命名为TRKE。推导的 876 个氨基酸的蛋白质具有 N 末端信号序列，随后是具有 5 个共有 N 糖基化位点和 7 个半胱氨酸的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个具有激酶催化结构域（包括 ATP 结合）的胞质结构域位点和假定的自磷酸化位点。Northern 印迹分析在人角质形成细胞以及除肝脏之外的所有成人和胎儿人体组织中检测到 3.9-kb TRKE 转录物。
Laval 等人（1994）使用 PCR 从人上皮性卵巢癌细胞系中克隆了 DDR1 的剪接变体，他们将其称为 RTK6。推导的876个氨基酸的蛋白质与TRKE相同（Di Marco et al., 1993），计算分子量为97 kD。与DDR蛋白相比（Johnson et al., 1993），RTK6在跨膜区和催化结构域之间缺少37个氨基酸。Northern 印迹分析检测到 4.5 kb RTK6 转录物在大脑中高表达，而在心脏、胎盘、肺、肝脏、肌肉、肾脏和胰腺中表达较低。RT-PCR 检测到胎盘和所有测试的卵巢细胞系中 DDR 和 RTK6 的表达。原位杂交在人卵巢、小肠、胸腺、胎肺、胎肾、胎脑灰质上皮细胞中检测到RTK6。RTK6在中分化和低分化恶性卵巢肿瘤中高水平表达，而在正常、良性和交界性肿瘤中低水平表达。蛋白质印迹分析检测到 RTK6 的表观分子量为 140 kD，表明完全加工的成熟蛋白质已糖基化。
Playford 等人（1996）鉴定了 DDR1 的 2 个剪接变体，他们将其称为 EDDR1 和 EDDR2。EDDR1缺少外显子11，对应TRKE/RTK6（Di Marco et al., 1993；拉瓦尔等人，1994）。EDDR2 在外显子 14 的 5-prime 区域使用隐秘剪接位点，与 DDR 相比，在催化结构域中框内添加了 6 个氨基酸。
Edelhoff et al.（1995）指出DDR1与其假定的小鼠同源物Nep（也称为Ptk3）有93%的氨基酸同一性。Nep 在胎儿和成人小鼠组织中广泛表达。在小鼠发育过程中，通过原位杂交检测到，Nep 是脊髓中央管和脑室周围室管膜区神经上皮细胞增殖的早期且持久的标志物。它也表现在颅面结构中。
▼ 基因功能
Sakuma et al.（1996）表明p53蛋白（191170）在人骨肉瘤细胞中上调DDR表达。
Shrivastava et al.（1997）发现纤维状胶原蛋白，包括I型（见COL1A1；120150），II（见COL2A1；120140），III（见COL3A1；120180）、V（参见COL5A1；120215），与人类DDR1和DDR2（191311）的胞外域结合。长时间治疗后，纤维状胶原蛋白和固定化胶原蛋白激活 DDR1 受体磷酸化。
Bhatt et al.（2000）研究发现Ddr1在发育中和成年小鼠小脑中高表达，并且Ddr1和IV型胶原蛋白均高表达（见COL4A1；120130）在小脑皮质的软脑膜层中高表达。表达胶原蛋白 I 和 IV 的软脑膜细胞与表达 Ddr1 的颗粒细胞共培养导致颗粒细胞神经突延伸。抑制胶原蛋白-Ddr1 信号传导可减少颗粒细胞神经突伸长。
▼ 基因结构
Sakuma等人（1996）克隆了DDR1基因的基因组DNA。该基因包含 15 个外显子，跨度约为 9 kb。该基因的启动子区域包含 p53 的共有结合位点。
Playford et al.（1996）确定DDR1基因包含17个外显子，跨度约12 kb。他们在外显子 11 的 3-prime 外显子-内含子连接处发现了 20 bp 的反向重复，从而形成套索环状二级结构。内含子5存在多态性（GT）17重复，18个无关个体的杂合度为0.71。
Laval et al.（1994）确定DDR1基因的5-prime UTR富含CG。
▼ 测绘
Perez et al.（1994）利用FISH将DDR1基因定位到染色体6p21.3。他们将小鼠 Ddr1 基因定位到染色体 17 的近端区域。使用 EDDR1 特异性寡核苷酸引物通过 PCR 扩增分析体细胞杂交体，Shelling 等人（1995）将 DDR1 基因分配给染色体 6。通过荧光原位杂交，他们将 DDR1 基因区域化到染色体 6q16。Edelhoff et al.（1995）利用小鼠Nep cDNA探针进行荧光原位杂交，将人类NEP基因定位到染色体6p21.3，将小鼠Nep基因定位到17C。Valent等（1996）通过PCR扩增制备了人NTRK4 cDNA探针，并通过Southern blotting和荧光原位杂交将基因定位到染色体6p21。Sakuma等人（1996）使用辐射杂交作图将DDR1基因精确定位到染色体6p21.3，靠近标记D6S478。
▼ 分子遗传学
关联待确认
有关 DDR1 基因附近变异与年龄相关性黄斑变性之间可能关联的讨论，请参见 ARMD1（603075）。
▼ 动物模型
Hou等（2001）发现大鼠颈动脉球囊导管损伤后Ddr1 mRNA和蛋白表达增加。他们培育了 Ddr1 缺失小鼠，发现在颈动脉机械损伤后，Ddr1 缺失小鼠的新内膜横截面积和胶原蛋白沉积量显着低于野生型小鼠。Ddr1缺失的主动脉平滑肌细胞在培养物中的胶原蛋白上表现出附着、趋化性和增殖减少，以及基质金属蛋白酶的诱导减少（参见MMP9；120361）活动。
Vogel et al.（2001）以孟德尔比例获得了Ddr1 -/- 小鼠。Ddr1 -/- 小鼠看起来正常，但它们在所有发育阶段都比野生型小鼠小。大多数 Ddr1 -/- 雌性由于缺乏囊胚植入子宫壁而无法生育后代。当植入发生时，突变雌性会产下正常大小的幼崽，但除非将幼崽转移给养母，否则它们会在出生后不久就因 Ddr1 -/- 雌性哺乳不足而死亡。组织学分析表明，Ddr1 -/- 雌性的肺泡上皮不能将乳蛋白分泌到乳腺管腔中。哺乳缺陷似乎是由乳腺导管过度增殖和异常分支引起的，这表明 Ddr1 是乳腺导管形态发生过程中基质-上皮相互作用的介导者。此外，很大比例的Ddr1 -/- 小鼠无法控制其耳朵运动，并且它们的耳朵向后卷曲，这表明Ddr1对于小鼠耳朵的正确形成也是必需的。
