WD 重复含有蛋白 81; WDR81
SORF2, 线虫, 同源; SORF2
HGNC 批准的基因符号：WDR81
细胞遗传学定位：17p13.3 基因组坐标（GRCh38）：17:1,716,523-1,738,585（来自 NCBI）
▼ 说明
早期内体向晚期内体的转化以磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P）膜含量减少和RAB7（602298）的出现为标志。WDR81 与 WDR91（616303）在内体蛋白复合物中相互作用，抑制 PtdIns3 激酶（PI3K；参见 171834），允许 PtdIns3P 丢失以及早期内体向晚期内体的转化（Liu et al., 2016）。
▼ 克隆与表达
Okazaki et al.（2004）克隆了小鼠Wdr81，并将其命名为FLJ00182。推导的蛋白质含有693个氨基酸。
Gulsuner等人（2011）指出，人类WDR81基因最长的异构体isoform-1包含1,941个氨基酸。该蛋白含有一个N端BEACH（Beige and Chediak-Higashi）结构域、一个MFS（主要促进子超家族）结构域和6个C端WD40重复序列。该蛋白预计是具有 6 个跨膜结构域的跨膜蛋白。人 WDR81 在所有分析的大脑区域中都有表达，其中小脑和胼胝体的表达水平最高。Wdr81 在小鼠胚胎小脑的浦肯野细胞中检测到，并与参与神经元分化和投射、轴突发生和细胞形态发生的基因共表达，表明其在发育中发挥作用。
Traka et al.（2013）指出，小鼠Wdr81 isoform-1是人类isoform-1的直系同源物，含有1,934个氨基酸，计算分子量约为211 kD。RT-PCR 在所有 11 个小鼠组织中检测到可变的 Wdr81 表达。蛋白质印迹分析在小鼠小脑、大脑和脊髓中检测到约 90 和 80 kD 的 Wdr81 同工型，但在胸腺中未检测到，表明 isoform-1 在这些组织中不表达或经历蛋白水解加工。免疫组织化学分析显示 Wdr81 在中枢神经系统神经元（包括浦肯野细胞和小脑深核神经元）以及感光细胞中表达。Wdr81 定位于线粒体。
Liu等（2016）利用免疫组织化学分析发现，WDR81与HeLa细胞中早期内体蛋白EEA1（605070）和晚期内体蛋白RAB7部分共定位。
▼ 基因结构
Gulsuner et al.（2011）指出人类WDR81基因包含10个外显子。
▼ 测绘
Hartz（2011）根据WDR81序列（GenBank AK091136）与基因组序列（GRCh37）的比对，将WDR81基因定位到染色体17p13.3。
Okazaki et al.（2004）将小鼠Wdr81基因定位到染色体11。
▼ 基因功能
线虫巨噬细胞样体腔细胞中vps18（608551）的丢失导致内体/溶酶体融合的严重缺陷。Liu等人（2016）发现，同时敲除哺乳动物WDR91和WDR81的直系同源物sorf1和sorf2，可以部分挽救vps18敲除体腔细胞中的内体/溶酶体融合缺陷。Sorf1 和 sorf2 形成复合物，与 beclin-1 子单元（BECN1; 604378）PI3K复合物。vps18阳性体腔细胞中sorf1或sorf2的缺失导致早期内体上beclin-1富集和PI3K活性增强，导致内体增大，导致内体PtdIns3P存在时间延长，早期内体向晚期内体的转化延迟。通过 CRISPR/Cas9 敲除 HeLa 细胞中的 WDR91 或 WDR81 导致内体增大、溶酶体介导的 EGFR（131550）降解受损、内体 EEA1 升高以及内体 PtdIns3P 的 BECN1 依赖性升高。免疫共沉淀实验表明，在转染的 HEK293 细胞中，表位标记的 BECN1 与表位标记的 WDR91 和 WDR81 相互作用。在 HeLa 细胞中，激酶测定中 WDR81 和 WDR91 抑制 PI3K 活性。Liu et al.（2016）得出结论，WDR81和WDR91是早期内体向晚期内体转化所必需的。
▼ 分子遗传学
小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 2
土耳其近亲家庭成员患有常染色体隐性遗传性小脑性共济失调、智力发育障碍和平衡失调综合征-2（CAMRQ2；Gulsuner et al.（2011）鉴定出WDR81基因的纯合突变（P856L；610185）。614218.0001）。与表型分离的突变的纯合性。该突变发生在高度保守的残基中，在 549 个对照中未发现。该突变是通过对连锁分析确定的候选疾病区域进行靶向测序发现的。Turkmen et al.（2006）最初报道该家族患有小脑发育不全、智力低下、无法双足行走，导致四足运动作为一种功能适应。Gulsuner等人（2011）对受影响个体的脑部MRI显示小脑和胼胝体形态异常，特别是小脑上脚、中脚和下脚萎缩。结构性 MRI 显示多个皮质区域存在额外的形态异常，包括胼胝体、中央前回和几个布罗德曼区域。
Alazami等人（2015）在一名来自近亲家庭的CAMRQ2患者的WDR81基因（G282E）中发现了一个纯合错义变异。没有提供家庭和隔离分析的详细信息。该先证者是一个由 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭组成的大队列的一部分，这些家庭接受了全外显子组测序。尚未进行 WDR81 变体的功能研究。
Komara et al.（2016）在也门血统的近亲结婚的两姐妹中，用CAMRQ2鉴定了WDR81基因的纯合截短突变（R1333X；614218.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
伴有脑部异常的先天性脑积水 3
2 例无血缘关系的患者，均由近亲沙特父母（家庭 13 和 26）怀有常染色体隐性遗传性脑积水-3（HYC3；617967），Shaheen et al.（2017）鉴定出WDR81基因的纯合突变（Q1096X, 614218.0003和G282E, 614218.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。1 个家庭的疾病与基因型的分离得到证实。两个家庭都有其他类似受影响的怀孕史，但无法获得这些患者的 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设存在功能丧失效应。这些患者是一项针对 27 个患有先天性脑积水的沙特近亲家庭的大型基因研究的一部分。
▼ 动物模型
来自 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的突变系 nur5 的纯合子小鼠在出生时表现正常，但成年后会出现震颤和步态异常。Traka et al.（2013）发现nur5/nur5动物在出生后第21天之前浦肯野细胞发育正常，但很快就开始死亡。浦肯野细胞损失与 nur5/nur5 小鼠进行性共济失调相关。Nur5/nur5 动物的眼睛也出现明显萎缩，同时伴有感光细胞损失和视网膜变薄。Traka et al.（2013）将nur5突变鉴定为Wdr81的MFS结构域内的leu1349到pro（L1349P）的取代。定量 RT-PCR 检测到小脑中 Wdr81 和 L1349P 的表达水平与野生型 Wdr81 相当，并且 Wdr81 和 L1349P 通常定位于线粒体。然而，nur5/nur5 线粒体的一个重要子集比野生型线粒体更大、更球形，并且显示出破坏的嵴和外膜。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 2
WDR81、PRO856LEU
土耳其近亲家庭成员患有常染色体隐性遗传性小脑性共济失调、智力发育障碍和平衡失调综合征-2（CAMRQ2；610185）（Turkmen et al., 2006），Gulsuner et al.（2011）在WDR81基因外显子1的cDNA位置2567（2567C-T）处鉴定出纯合的C-to-T转变，产生pro856-to isoform-1 的 MFS 结构域中高度保守的残基被 -leu（P856L）取代。在 549 个对照中未发现该突变。
.0002 小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 2
WDR81、ARG1333TER（rs138358708）
2 姐妹，由也门血统的近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性小脑性共济失调、智力发育障碍和平衡失调综合征-2（CAMRQ2; 610185），Komara et al.（2016）在WDR81基因的外显子4中发现了一个纯合的c.3997C-T转换（c.3997C-T, NM_001163809.1），导致arg1333到ter（R1333X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。其中一名患者也患有听力损失，其LHFPL5基因（609427）存在纯合错义变异（R158W），该变异导致常染色体隐性耳聋-67（DFNB67；610265）。
.0003 先天性脑积水，3 ，脑部异常
WDR81、GLN1096TER
一名患者，由近亲沙特父母（家庭13）所生，患有先天性脑积水-3并伴有脑部异常（HYC3；617967），Shaheen et al.（2017）在WDR81基因中发现了一个纯合的c.3286C-T转换（c.3286C-T, NM_001163809.1），导致gln1096到ter（Q1096X）的取代。这种突变是通过“神经组”的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0004 先天性脑积水，3 ，脑部异常
WDR81、GLY282GLU
一名患者，由近亲沙特父母（家庭26）所生，患有先天性脑积水-3并伴有脑部异常（HYC3；617967），Shaheen et al.（2017）在WDR81基因中鉴定出纯合的c.845G-A转换（c.845G-A, NM_001163809.1），导致gly282-to-glu（G282E）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库或 4,577 名沙特对照中均未发现。父母的 DNA 无法用于分离分析。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
