BCL2 拮抗剂致命物 1; BAK1
BAK
BCL2L7
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类似面包，包括在内
HGNC 批准的基因符号：BAK1
细胞遗传学定位：6p21.31 基因组坐标（GRCh38）：6:33,572,552-33,580,276（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
BCL2癌基因（151430）在滤泡性淋巴瘤中被激活，在多种条件下可作为细胞凋亡的有效抑制剂。Chittenden 等人（1995）和 Kiefer 等人（1995）描述了新的 BCL2 同源物 BAK 的 cDNA 克隆。
Kim等人（2004）鉴定了BAK1的101个氨基酸剪接变体，他们称之为BAK样，包含BH1、BH2和TM结构域，但缺少BH3结构域。Northern 印迹分析在大多数人体组织和细胞系中检测到 2.4 kb 的转录物。共聚焦显微镜研究将变异定位于弥散的胞质模式，在细胞凋亡时重新分布为线粒体染色模式。
▼ 基因结构
Herberg et al.（1998）发现BAK1基因全长7.6 kb，包含6个外显子。第一个外显子是非编码的，并且大部分最大的最终外显子是未翻译的。
▼ 测绘
通过对人类/啮齿动物体细胞杂交体基因组DNA进行Southern印迹分析，Kiefer et al.（1995）将BAK基因定位于染色体6。Ulrich et al.（1997）将BAK1的同源基因定位于染色体17的B区荧光原位杂交（FISH）。由于bak基因位于小鼠染色体17上，因此人类BAK1基因预计位于6p上。Herberg等（1998）通过FISH将BAK1基因定位到6p21.3。
▼ 基因功能
Chittenden et al.（1995）和Kiefer et al.（1995）描述了BAK的功能分析，BAK促进细胞死亡并抵消BCL2提供的细胞凋亡保护。Chittenden等人（1995）发现，强制表达BAK可诱导去血清成纤维细胞快速而广泛的凋亡。这表明 BAK 可能直接参与激活细胞死亡机制。Kiefer等（1995）指出，与BAX（600040）一样，BAK基因产物在适当的刺激下主要增强细胞凋亡。然而，与 BAX 不同的是，BAK 可以抑制 Epstein-Barr 病毒转化细胞系中的细胞死亡。
在将凋亡信号转导至细胞的过程中，细胞线粒体膜的通透性发生变化，导致凋亡蛋白细胞色素 c 易位至细胞质中，从而激活死亡驱动因子蛋白水解蛋白称为半胱天冬酶（见147678）。BCL2 蛋白家族的成员可能是抗凋亡或促凋亡的，通过在凋亡过程中控制线粒体膜通透性来调节细胞死亡。Shimizu等（1999）制备了携带线粒体孔蛋白通道VDAC（604492）的脂质体，结果表明重组促凋亡蛋白Bax和Bak加速VDAC的打开，而抗凋亡蛋白BCLXL（600039）则通过直接结合VDAC来关闭VDAC 。Bax 和 Bak 允许细胞色素 c 通过 VDAC 从脂质体中流出，但 BCLXL 会阻止通过。与此一致的是，来自突变酵母的 VDAC1 缺陷线粒体并未表现出 Bax/Bak 诱导的膜电位损失和细胞色素 c 释放，而这两者均被 BCLXL 抑制。Shimizu et al.（1999）得出结论，BCL2家族蛋白与VDAC结合，以调节细胞凋亡过程中线粒体膜电位和细胞色素c的释放。
半胱天冬酶激活形式的 BID（601997）tBID 触发多域保守促凋亡家族成员 BAK 或 BAX 的同源寡聚化，导致细胞色素 c 从线粒体中释放。Wei等（2001）发现同时缺乏BAK和BAX的细胞，但不是仅缺乏其中一种成分的细胞，能够完全抵抗tBID诱导的细胞色素c释放和细胞凋亡。此外，双缺陷细胞对通过破坏线粒体功能起作用的多种凋亡刺激具有抵抗力：十字孢菌素、紫外线辐射、生长因子剥夺、依托泊苷以及内质网应激刺激毒胡萝卜素和衣霉素。因此，Wei 等人（2001）得出结论，“多结构域”促凋亡成员 BAK 或 BAX 的激活似乎是线粒体功能障碍的重要途径，而线粒体功能障碍是细胞响应不同刺激而死亡所需的。
Cheng等人（2003）发现，在活细胞中，BAK与线粒体外膜蛋白VDAC2（193245）形成复合物，VDAC2是一种低丰度的VDAC亚型，与BAK的非活性构象异构体特异性相互作用。缺乏VDAC2的细胞，但缺乏更丰富的VDAC1的细胞，表现出增强的BAK寡聚化，并且更容易发生细胞凋亡。相反，VDAC2 的过度表达选择性地阻止 BAK 激活并抑制线粒体凋亡途径。死亡信号激活“仅 BH3”分子，例如 tBID、BIM（603827）或 BAD（603167），这些分子取代 BAK 中的 VDAC2，从而实现 BAK 的同源寡聚化和细胞凋亡。因此，Cheng等人（2003）得出结论，VDAC2是一种仅限于哺乳动物的亚型，调节BAK的活性，并在线粒体生理学和核心凋亡途径之间提供联系。
Fann Jiang等（2003）检测了Bak1缺失和Bak1过表达小鼠抵抗各种神经元损伤的能力，包括神经营养性辛德毕斯病毒感染、帕金森病、缺血/中风和癫痫发作。结果表明，Bak1可以促进或抑制神经元死亡，具体取决于特定的死亡刺激和动物的成熟度。Bak1 保护未成熟小鼠和神经元免受辛德比斯病毒和兴奋性毒性刺激的影响。疏水性 C 末端的删除将 Bak1 从抗凋亡蛋白转变为促凋亡蛋白。在老年小鼠中，Bak1 可能具有抗凋亡或促凋亡作用，具体取决于神经元亚型和神经元损伤。Bak1可以保护老年小鼠免受兴奋性毒性细胞死亡和癫痫发作，但它会促进辛德比斯病毒的毒性。Bak1缺陷的成年小鼠对红藻氨酸诱导的癫痫发作表现出增强的敏感性，这种敏感性的增加与抑制性GABA能神经末梢释放的神经递质减少和兴奋性谷氨酸能神经元释放的增加有关，表明BAK1改变了海马神经元的突触活性。
p53蛋白（191170）是一种重要的促凋亡调节因子。Leu et al.（2004）发现细胞应激后，p53与BAK相互作用。这种相互作用导致 BAK 寡聚化并从线粒体释放细胞色素 c。p53-BAK 复合物的形成与 BAK 和抗凋亡蛋白 MCL1（159552）之间相互作用的丧失同时发生。Leu et al.（2004）提出p53和MCL1通过调节BAK活性对线粒体凋亡产生相反的作用。
Hetz et al.（2006）使用双敲除小鼠研究了在缺乏促凋亡BCL2家族成员Bax（600040）和Bak的情况下小鼠中未折叠蛋白反应信号转导事件。双基因敲除小鼠对衣霉素诱导的肝脏内质网（ER）应激反应异常，出现广泛的组织损伤，IRE1底物X框结合蛋白-1（XBP1；194355）及其靶基因。内质网应激双敲除细胞显示 Ire1-α（604033）信号传导缺陷。Bax 和 Bak 与 Ire1-α 的胞质结构域形成蛋白质复合物，这对于 Ire1-α 的激活至关重要。因此，Hetz 等人（2006）得出结论，BAX 和 BAK 在内质网膜上发挥作用，激活 IRE1-α 信号传导，并在核心凋亡途径成员和未折叠蛋白反应之间提供物理联系。
BCL2 家族的两个成员 BAX 和 BAK 在促进细胞凋亡的早期改变细胞内位置，集中在线粒体分裂位点的焦点簇中。Karbowski et al.（2006）报道，在健康细胞中，线粒体正常融合成细长的小管需要BAX或BAK。BAX 似乎通过激活大 GTP 酶 MFN2（608507）的组装并改变其线粒体分布和膜迁移性（与 MFN2 不同 GTP 结合状态相关的特性）来诱导线粒体融合。Karbowski等人（2006）得出结论，BAX和BAK调节健康细胞中的线粒体动力学，并且BCL2家族成员也可能通过细胞器形态发生机制调节细胞凋亡。
BCL2 家族调节细胞凋亡的一个核心问题是，其 BH3-only 成员是否通过直接结合必需的细胞死亡介质 BAX 和 BAK 来启动细胞凋亡，或者它们是否可以通过与促存活的 BCL2 样亲属结合来间接发挥作用。与直接激活模型相反，Willis 等人（2007）表明，BAX 和 BAK 可以介导细胞凋亡，而与假定的 BH3-only 激活剂没有明显的关联（BIM, 603827; 投标，601997；和 PUMA，605854），即使在没有 BIM 或 BID 且减少了 PUMA 的单元中也是如此。Willis et al.（2007）得出结论，BH3-only 蛋白至少主要通过与多个保护 BAX 和 BAK 的促存活亲属结合来诱导细胞凋亡。
肝脏通常难以抵抗 p53 诱导的细胞凋亡。Leu and George（2007）发现p53激活导致人肝癌细胞中IGFBP1（146730）表达增强。细胞内 IGFBP1 的一部分定位于线粒体，与促凋亡蛋白 BAK 结合。IGFBP1 与 BAK 的结合损害了促凋亡 p53/BAK 复合物的形成以及培养的人和小鼠细胞以及小鼠肝脏中细胞凋亡的诱导。相比之下，Igfbp1 缺陷小鼠的肝脏表现出自发性细胞凋亡，并伴有 p53 线粒体积累和 Bak 寡聚化的证据。Leu and George（2007）得出结论，IGFBP1是p53/BAK依赖性细胞凋亡途径的负调节因子。
BHRF1 是 Epstein-Barr 病毒的一种促存活分子，与 BCL2 同源。Desbien et al.（2009）表明，在小鼠T细胞中，BHRF1与Bak结合，而在不含细胞因子的细胞培养物中，BHRF1与Bim结合。BHRF1 的 BH3 结合沟发生点突变，消除了与 Bak 的结合，保留了结合 Bim 和保护细胞的能力。Desbien et al.（2009）得出结论，BHRF1 与 BIM（而不是 BAK）的结合提供了保护。
▼ 分子遗传学
有关 BAK1 基因变异与睾丸生殖细胞肿瘤之间可能关联的讨论，请参阅 273300。
▼ 动物模型
促凋亡 Bcl2 家族成员被认为在调节细胞凋亡中发挥核心作用，但缺乏 Bax 的小鼠表现出有限的表型异常。Lindsten等人（2000）发现Bak -/- 小鼠发育正常，繁殖能力强，没有出现任何与年龄相关的疾病。然而，当 Bak 缺陷小鼠与 Bax 缺陷小鼠交配以产生缺乏这两种基因的小鼠时，大多数 Bax-/- Bak-/- 动物在围产期死亡，只有不到 10% 存活到成年。Bax-/- Bak-/- 小鼠表现出多种发育缺陷，包括指间网的持续存在、阴道管无孔以及中枢神经和造血系统内过量细胞的积累。因此，作者得出结论，Bax 和 Bak 在哺乳动物发育和组织稳态过程中的细胞凋亡调节中具有重叠的作用。
Scorrano et al.（2003）发现Bax（600040）和Bak缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞内质网（ER）静息钙浓度降低，导致内质网释放钙后线粒体对钙的吸收减少。SERCA（肌浆内质网钙腺苷三磷酸酶）的表达 参见108740）校正了双敲除细胞中的内质网钙浓度和线粒体钙摄取，恢复细胞凋亡，以响应从细胞内储存释放钙的药物（例如花生四烯酸、C2-神经酰胺）和氧化应激。相比之下，Bax 靶向线粒体选择性地恢复了“仅 BH3”信号的细胞凋亡。第三组刺激，包括许多内在信号，需要内质网释放的钙和线粒体 Bax 或 Bak 的存在才能完全恢复细胞凋亡。Scorrano et al.（2003）得出结论，BAX和BAK在内质网和线粒体中发挥作用，作为选定的细胞凋亡信号的重要门户。
Takeuchi et al.（2005）培育了B细胞中Bax和Bak条件性缺陷但T细胞中没有Bax和Bak的小鼠，并将其与Bim -/- 小鼠进行比较。B细胞中Bak和Bax的缺失导致未成熟和成熟滤泡B细胞的积累并消除细胞凋亡，而Bim缺陷仅导致成熟脾B细胞的积累并部分抵抗细胞凋亡。Bax 和 Bak 缺陷小鼠的 B 细胞在响应 B 细胞受体交联和脂多糖的细胞周期中也存在缺陷。成年小鼠中诱导的 Bax 和 Bak 缺陷导致严重的自身免疫性肾小球肾炎的发生。Takeuchi et al.（2005）得出结论，BAX和BAK对于细胞凋亡和B细胞稳态的维持至关重要。
C57BL/6J小鼠品系在12至15个月大时表现出与年龄相关的听力损失的典型模式（612448）。Someya et al.（2009）发现，与野生型小鼠相比，Bak 基因缺失的小鼠与年龄相关的听力损失明显减少。听力的保护与氧化应激诱导的螺旋神经节细胞和耳蜗毛细胞凋亡的减少有关。Bax 缺失小鼠并未表现出对听力损失的抵抗力。原代耳蜗细胞的体外研究表明，氧化应激与 Bak 过度表达和细胞凋亡有关。给野生型小鼠口服补充线粒体抗氧化剂 α-硫辛酸和辅酶 Q10 可以抑制耳蜗中的 Bak 表达，减少耳蜗细胞死亡，并预防与年龄相关的听力损失。Someya et al.（2009）提出，BAK是年龄相关性听力损失的发生所必需的，并且诱导BAK依赖性线粒体凋亡程序响应氧化应激是关键的致病机制。
Ren et al.（2010）提供的体内证据证明了蛋白质BID（601997）、BIM（603827）和PUMA（605854）在激活BAX和BAK中的重要作用。Bid、Bim 和 Puma 三重基因敲除小鼠表现出与 Bax 和 Bak 缺陷相关的相同发育缺陷，包括持久的指间网和阴道闭锁。Bid、Bim 和 Puma 的基因缺失阻止了 Bax 和 Bak 的同源寡聚化，从而阻止了细胞色素 c（123970）介导的半胱天冬酶的激活，以响应神经元和 T 淋巴细胞中的多种死亡信号，尽管存在其他仅含 BH3 的分子。因此，Ren 等人（2010）得出结论，许多形式的细胞凋亡需要 BID、BIM 或 PUMA 蛋白家族成员直接激活线粒体处的 BAX 和 BAK。
