环状核苷酸门控通道，β-3；CNGB3
HGNC 批准基因符号：CNGB3
细胞遗传学定位：8q21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:86,574,179-86,743,634（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
在完全色盲中，视锥细胞（介导色觉的视网膜感觉神经元）似乎可行，但无法对光产生电反应。2q11全色盲（ACHM2; 216900）基因（CNGA3; 600053）编码α子单元家族中的一个，该α子单元形成视杆光感受器和嗅觉神经元中感觉转导所需的环核苷酸门控离子通道。这些通道中的每一个都是 α-2/β-2 异聚四聚体，这意味着锥体末端也包含 β 子单元。由于尚未发现单独的视锥通道β-子单元基因，Sundin et al.（2000）首先认为位于16q13的视杆β-子单元基因CNGB1（600724）产生了编码视锥通道β-子单元的转录本。在来自疾病区域的 BAC 克隆中，他们鉴定出与 CNGB1 同源的序列并分离出 CNGB3。
Kohl等人（2000）利用连锁分析、RT-PCR和RACE，鉴定并克隆了人类CNGB3基因，该基因编码809个氨基酸的多肽。Northern 印迹分析揭示了 4.4 kb 的主要转录本，该转录本在视网膜中特异性表达。
▼ 生化特征
Zhu等（2002）报道了一个亮氨酸拉链同源结构域CLZ（carboxy-terminal leucine zipper）的鉴定，该结构域存在于CNG通道A子单元的远端C末端，但在B子单元中不存在并介导子单元间的相互作用。通过交联、非变性凝胶电泳和分析离心，发现该 CLZ 结构域介导三聚体相互作用。此外，其 CLZ 结构域被通用三聚体亮氨酸拉链取代的突变锥 CNG 通道 A 子单元产生的通道的行为与野生型非常相似，但如果被二聚体或四聚体亮氨酸拉链取代，则效果较差。这种仅 A-子单元的三聚体相互作用表明异聚 CNG 通道实际上采用 3A:1B 化学计量。对纯化的牛杆 CNG 通道的生化分析证实了这一结论。Chung等人（2002）的结论是，这种修改后的化学计量为理解CNG通道家族的结构和功能提供了新的基础。
▼ 基因结构
Sundin et al.（2000）证明CNGB3基因包含至少15个外显子，横跨大约120 kb的基因组序列。Kohl等人（2000）证明人类CNGB3基因由18个外显子组成，分布在200 kb的基因组序列上。
▼ 分子遗传学
Sundin et al.（2000）发现achromatopsia-3或Pingelapese achromatopsia（262300）在8q21-q22的遗传基础是CNGB3的隐性点突变，该突变将435位残基的丝氨酸改变为高度保守的苯丙氨酸（605080.0001）。 S6 跨膜结构域中的位点。1个家族的2个兄弟被发现是2个小移码缺失的复合杂合子（如1148delC；605080.0002）。研究结果证实，典型的全色盲是由 CNGB3 功能完全丧失造成的，并且该基因并不是视觉系统之外的生命过程所必需的。因此，CNGA3 和 CNGB3 编码单个环核苷酸门控通道的 α 和 β 子单元，该通道位于光感受器质膜中，对于红、绿和绿光中光诱发电反应的产生至关重要。蓝色敏感视锥细胞。与视杆细胞光感受器不同，视杆细胞光感受器中至少有29个基因对视杆细胞功能和存活具有高度特异性，只有编码这2个通道子单元和3个视锥细胞颜色色素的基因已知是视锥细胞光感受器所需要的。
Kohl等人（2000）对消色差的CNGB3基因进行了分析，发现了6种不同的突变，包括1个错义突变、2个无义突变、1-bp和8-bp缺失以及一个推定的剪接位点突变。1148delC 突变在几个家族中反复出现，Kohl 等人（2000）研究的家族中分离的 22 个疾病染色体中，总共有 11 个出现了 1148delC 突变。
Rojas等人（2002）在智利农村分离的近亲亲属中，在所有5名完全色盲成员中鉴定出CNGB3基因中新的移码突变（605080.0005）的纯合性。
Kohl等人（2005）分析了341名孤立色盲患者的队列中CNGB3基因突变的谱和患病率。在163名患者中，可以鉴定出CNGB3突变：105名消色差携带明显纯合突变，44名是复合杂合子，14名患者仅具有单一突变等位基因。总共鉴定了 28 种不同的突变，包括 12 种无义突变、8 种插入和/或缺失、5 种推定的剪接位点突变和 3 种错义突变。发现了几种反复出现的突变，特别是 1148delC 突变，占所有 CNGB3 突变等位基因的 70% 以上。
Wiszniewski等（2007）分析了16例无亲缘关系的常染色体隐性遗传ACHM患者的CNGA3、CNGB3和GNAT2基因：10例患者有CNGB3突变，3例有CNGA3突变，3例患者未发现编码区突变。10例患者存在1148delC突变，占疾病相关等位基因的75%（18/24）；基因内 SNP 分析揭示了与创始人效应一致的常见单倍型的遗传。Wiszniewski et al.（2007）得出结论，CNGA3 和 CNGB3 突变是造成绝大多数色盲的原因。
▼ 动物模型
视锥细胞变性（cd）是一种常染色体隐性犬科疾病，类似于人类全色盲，自然发生在阿拉斯加雪橇犬和德国短毛指示犬品种中。犬类疾病和人类疾病的特征都是成年人的日盲和视网膜锥体功能缺失。Sidjanin 等人（2002）报道了犬科动物 cd 基因座与犬科动物染色体 29 上的标记 C9.002 的连锁，在一系列源自受 cd 影响的阿拉斯加雪橇犬的信息丰富的远交系谱中。CNGB3 基因的犬同源物（负责人类 ACHM3 疾病表型）被定位在 cd 基因座的零重组区间内。在受 cd 影响的阿拉斯加雪橇犬中发现了犬 CNGB3 所有外显子的缺失。在患有等位基因疾病的德国短毛指示犬中，在同一基因的保守区域内检测到外显子 6 中的 D262N 错义突变。
Ding et al.（2009）培育了Cngb3 -/- 小鼠，并确定视锥细胞功能障碍在出生后第30天（最早检查的时间点）明显。与野生型对照相比，明视视网膜电图（ERG）反应降低了75%，而暗视ERG反应则没有变化；视力下降20%，而对比敏感度没有变化；锥体密度降低40%；检测到光感受器凋亡；在一些视锥细胞中观察到外节紊乱。值得注意的是，Cngb3 -/- 小鼠中 CNGA3（600053）蛋白和 mRNA 水平显着降低；相反，S-视蛋白（CBD；303800）、Gnat2（139340）和Pde6c（600827）相对于野生型小鼠没有变化。作者得出结论，CNGB3 的缺失会减少 CNGA3 的生物合成并损害锥 CNG 通道功能。他们认为 CNGA3 的下调可能有助于 CNGB3 突变导致人类视锥细胞疾病的致病机制。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 色盲3
CNGB3、SER435PHE
Sundin等人（2000）研究的第一个Pingelapese失明先证者（262300）是一名17岁女性，她患有完全色盲、畏光、眼球震颤、视力为20/200、视网膜外观正常。视网膜电图显示视杆细胞功能略低于正常，并且未检测到视锥细胞反应。外显子的序列分析显示，外显子 H 中存在 C 到 T 的转变，导致第 322 位氨基酸被丝氨酸取代为苯丙氨酸。（虽然最初报道为 SER322PHE 突变，但额外的测序信息已将氨基酸位置更正为 435。 ）该大家族4个支系的23个受影响个体全部为突变纯合子，所有22个专性携带者均为杂合子。在 9 个未受影响的个体中，全部都是杂合子或纯合野生型。Kohl等人（2000）发现了一位类似受影响的Pingelapese患者，他的S435F突变是纯合的。
.0002 色盲3
CNGB3，1-BP DEL，1148C
Sundin et al.(2000)在对15个Pingelapes家系的全色盲患者（262300）进行CNGB3基因筛查过程中，发现兄弟2人，年龄分别为18岁和15，患有完全色盲、畏光、眼球震颤，视力为20/200 ，以及外观正常的视网膜。哥哥的视网膜电图显示视杆细胞反应正常，没有视锥细胞反应。两兄弟身体健康，智力正常。兄弟中的一个等位基因在外显子 C 中携带 8 bp 缺失，另一个等位基因在外显子 G 中携带 1 bp 缺失。每次缺失都会导致 CNGB3 编码区发生移码，消除所有下游蛋白质序列，包括关键孔， S6 跨膜和 cGMP 结合域。8-bp 缺失遗传自父亲，1-bp 缺失（T383fs）遗传自母亲。在一名 12 个月大的女孩中发现了杂合状态的 1-bp 缺失，该女孩表现出水平眼球震颤、明显的畏光、正常的视网膜电图杆状反应，并且没有可检测到的视锥细胞反应。因此，这些缺失突变为该基因的身份及其在完全色盲中的作用提供了孤立的确认。Kohl等人（2000）在不同地理来源的ACHM患者中发现了1-bp缺失。
Pentao 等人（1992）之前报道过，在一名患有全色盲和与母体单亲二倍体相关的染色体 14 系统特征的女性患者中，以及 Wiszniewski 等人（2007）在其他 7 名无关的全色盲患者中，鉴定了 1148delC 的纯合性。突变。另外两名患者被发现是 1148delC 突变和另一个 CNGB3 突变的复合杂合子。基因内 SNP 分析揭示了与创始人效应一致的常见单倍型的遗传。
.0003 色盲3
CNGB3、8-BP DEL、NT819
参见 605080.0002，Sundin 等人（2000）和 Kohl 等人（2000）。
.0004 色盲3
CNGB3、607C-T、ARG203TER
Kohl等人（2000）报道了2名患有全色盲的男性同胞（262300），他们是复合杂合子，其1-bp缺失（605080.0002）和第607位的C到T转变，导致提前终止密码子。
.0005 色盲3
CNGB3、1-BP INS、492T
在来自智利农村分离株的近亲亲属中，Rojas等人（2002）在所有5名完全色盲的成员中鉴定出CNGB3基因中2个核苷酸变化的纯合性（262300）：488A-G转变导致lys148-to -glu（K148E）取代，以及外显子 4 中腺苷重复序列侧翼的单个移码插入（492insT）。作者指出，来自人类、小鼠和牛视杆细胞的 CNGB1 子单元在密码子 148 处含有谷氨酸，而移码插入在外显子 5 中产生 2 个连续的无义密码子，这将导致蛋白质过早终止。他们认为，严重截短的多肽很可能会导致锥体 CNG 通道失去功能，并导致该物种完全色盲。
.0006 重新分类 - 意义未知的变体
CNGB3、TYR469ASP
这种变体以前被称为黄斑变性，青少年，已被重新分类，因为该变体的致病性尚未得到证实。
Nishiguchi等人（2005）在一名被诊断为青少年黄斑变性的8岁女孩中发现了CNGB3基因中的c.1405T-G颠换，导致tyr469-to-asp（Y469D）取代。该女孩还携带全色盲等位基因，即1148delC突变（605080.0002），但由于无法进行分离分析，推测存在复合杂合性。她没有视网膜疾病家族史，也没有视力问题。
Hamosh（2020）指出，GnomAD数据库中283,474个等位基因中的226个等位基因和1个纯合子中存在Y469D变异，等位基因频率为0.0008001（2020年5月1日）。
